Фототерапия в дерматологии

В.П. Адаскевич, В.В. Козловская

Витебский государственный медицинский университет

Статья про все-все-все виды фото-терапии, применяемые в лечении кожи

Про 311 нм:

Показаниями к узковолновой УФ-В терапии являются псориаз, атопический дерматит, экзема, витилиго, красный плоский лишай, гнездная алопеция, Т-клеточная лимфома, зуд кожи.

По сравнению с широковолновым излучением узковолновое УФ-В облучение более короткое, однако более интенсивное. Используются длины волн, показавшие наибольшую эффективность для лечения псориаза (311—313 нм). При лечении данным методом периоды ремиссии более длительные.

------------

Светолечение (фототерапия) – применение с лечебными и профилактическими целями электромагнитных колебаний оптического диапазона (света), включающих инфракрасное, видимое и ультрафиолетовое (УФ) облучение [3, 4, 9]. 

Свет – одна из форм материи, обладающая одновременно свойствами частиц (фотонов) и волн. Волновые свойства связаны с процессами отражения, преломления, дифракции, интерференции, поляризации. Поглощение же света связано со свойствами частиц и зависит от их энергии, длины волны, среды, через которую проходит свет.

Излучение и поглощение света происходит порциями (квантами). Квант – минимальная порция электромагнитного излучения, которая зависит прямо пропорционально от частоты колебаний волны и обратно пропорционально от ее длины. Чем больше энергия кванта, тем выше его проникающая способность. Биологическое действие оказывает только поглощенный свет.

При поглощении света атомами и молекулами тканей происходит преобразование энергии в тепловую или химическую, в результате чего возникают фотобиологические процессы. Мишенями для светового излучения являются молекулы нуклеиновых кислот, белков, порфиринов, каротинов, стероидов, хинонов [4].

В дерматологии термин «фототерапия» применяется в основном в отношении использования источников УФ и видимого света в лечении различных кожных заболеваний. Однако иногда к фототерапии относят и использование лазеров.

Электромагнетический спектр, излучаемый солнцем, представлен в табл. 1. 

 Таблица 1. Электромагнетический спектр, излучаемый Cолнцем

Виды фототерапии, применяемые в дерматологии:

1)         УФО – облучение интегральным спектром УФ;

2)         УФ-В – может быть широко- и узкоспектральным;

3)         УФ-А – используется как изолированно, так и в комбинации с фотосенсибилизаторами (ПУВА);

4)         экстракорпоральный фотофорез – облучение лейкоцитов циркулирующей крови УФ излучением;

5)         фотодинамическая терапия – комбинация фотосенсибилизатора, кислорода и видимого света.

Ультрафиолетовое облучение

После поглощения УФО атомы и молекулы тканей переходят в возбужденное состояние и передают свою энергию молекулам ДНК или белков. Это приводит к изменению активности биологически активных центров молекул, к разрывам связи в молекуле, к распаду сложных молекул на более простые (фотолиз) или к коагуляции и денатурации белков.

Облучение средними ультрафиолетовыми лучами стимулирует выработку биологически активных веществ — неопиатных нейропептидов [15]. Действие УФО стимулирует пролиферацию кератиноцитов, а также продукцию и выделение ими цитокинов, включая интерлейкины 1, 6, 8 и 10, α-ФНО, эйкозаноиды, эндотелины и др. [15—17]. В отличие от средневолновых, длинные ультрафиолетовые лучи стимулируют преимущественно продукцию интерлейкина-10 и в меньшей степени интерлейкина-6 [8].

Меланостимулирующее действие ультрафиолетовых лучей связано с действием меланинстимулирующего и адренокортикотропного гормонов [15].

Эффекты УФ включают эритему (покраснение кожи), немедленную пигментацию, замедленную пигментацию (загар кожи), синтез витамина D, утолщение кожи.

Механизм эритемы до конца не выяснен и может включать непосредственный эффект излучения в отношении сосудов и опосредованный эффект за счет выработки простагландинов. УФ-эритема проявляется через 4—12 часов (латентный период) и представляет собой участок воспаления кожи с расширенными капиллярами, отечностью и болезненностью. Эритема обладает лечебными свойствами: противовоспалительным (за счет усиления фагоцитоза лейкоцитами), обезболивающим (вследствие создания новой доминанты в коре головного мозга), трофико–регенераторным (усиливает обменные процессы), десенсибилизирующим (из-за повышения уровня гистамина и серотонина) [9].

Замедленная пигментация происходит примерно через неделю после разрешения эритемы и обусловлена меланогенезом и проникновением меланина в кератиноциты. Отложения меланина препятствуют дальнейшему проникновению УФ-лучей и перегреванию кожи.

При длительном и продолжительном воздействии УФ излучения кожа теряет эластичность, становится сухой, появляются тонкие морщины, расширенные капилляры, актинический кератоз, могут возникнуть злокачественные заболевания кожи (меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи). Хроническое воздействие УФО нарушает баланс основных процессов, обеспечивающих гомеостаз кожи [11]. Одним из характерных изменений считается гиперплазия тучных клеток, активация их синтетической, абсорбционной и секреторной функций [6, 7].

Источники УФ света подразделяются на интегральные – излучающие весь спектр УФ и селективные – излучающие какую-то часть спектра.

До начала процедуры следует четко определить фототип кожи и выбрать минимальную дозу облучения. Минимальная доза – это минимально возможная доза, вызывающая покраснение кожи, которая ранее не подвергалась УФ облучению. Минимальная доза может быть оговорена производителем или назначается индивидуально.

До начала фототерапии необходимо также подробно выяснить анамнез – наличие сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний печени и почек, беременности, болезней глаз (кератиты, катаракта), злокачественных заболеваний кожи, уточнить прием фотосенсибилизирующих препаратов.

Облучение интегральным потоком УФ

УФ облучение может быть общим и местным. Общее УФО проводят интегральным потоком УФ света на расстоянии 70—100 см, местное – на расстоянии 10—50 см.

Показаниями к общему УФО являются распространенные пиодермии, нарушения иммунного статуса при вялотекущих воспалительных процессах; к местному — псориаз, экзема, пиодермия и др.

УФО начинают с 25% минимальной дозы. Через день дозу повышают на четверть. Процедуры проводят ежедневно, общее количество — 20. Время облучения доводится до 3 минимальных доз [9].

Местное УФО начинают с минимальной дозы и доводят до 8 минимальных доз. Повторные облучения проводят через 1—3 дня. Один и тот же участок может облучаться 3—5 раз. Повторный курс местного УФО назначается через 6—8 недель.

Противопоказаниями к проведению УФО являются злокачественные новообразования, системная красная волчанка, туберкулез, недостаточность кровообращения, гипертоническая болезнь 2—3 стадии, выраженный атеросклероз, заболевания почек и печени, характеризующиеся их недостаточностью.

УФ-В облучение

Основным показанием для УФ-В облучения является псориаз. УФ-В облучение может быть широко- и узкоспектральным.

УФ-В облучение с длиной волны 311—313 нм продемонстрировало наибольшую эффективность в лечении псориаза (рисунок). При использовании широкого спектра возникает эритема кожи, и пациент получает лишь небольшую часть полезной энергии. Узкоспектральные лампы производят только облучение с длиной волны 311—313 нм, что обеспечивает их избирательное действие.

Рисунок. Эффективность УФ-В волн при лечении псориаза 

Широкоспектральное УФ-В облучение обычно используется в кабинах для общего облучения кожи. В отличие от интегрального спектра УФ, пациент получает лишь селективное излучение, вызывающее меньшие побочные эффекты [13].

УФ-В волны поглощаются нуклеиновыми кислотами, изменяют антиген-представляющую активность клеток. При псориазе уменьшается активность естественных киллеров, пролиферация Т-лимфоцитов, выработка цитокинов. Через 4—6 часов после сеанса УФ-В облучения возникает эритема, которая достигает максимума через 12—18 часов и держится в среднем 48 часов.

Рекомендуемые минимальные дозы УФ-В облучения и последующее увеличение дозы представлены в табл. 2.

Таблица 2. Рекомендуемые минимальные дозы УФ-В облучения и последующее увеличение дозы в зависимости от типа кожи

Дальнейшее изменение дозы зависит от эритемы, возникающей после процедуры. При незначительной эритеме розового цвета или ее отсутствии целесообразно придерживаться ранее применяемой дозы. При четко выраженной эритеме красного цвета необходимо снизить дозу на 10%. При выраженных субъективных ощущениях и появлении пузырей следует отменить дальнейшее лечение, а затем снизить дозу на 25%.

Курс терапии считается эффективным при уменьшении высыпаний на 90%. Некоторые участки кожи более резистентны к УФ-В облучению. Так, высыпания на коже нижних конечностей требуют дополнительных курсов УФ-В терапии. На устойчивые к лечению участки дополнительно назначается 50% дневной дозы. Эффект может быть достигнут быстрее при лечении совместно с метотрексатом, кальципотриолом, увлажняющими средствами. Если у пациента отмечается выраженная сухость кожи, то перед началом процедуры УФ-В облучения рекомендуется смазывать кожу увлажняющими средствами, которые, однако, не должны обладать фотосенсибилизирующими свойствами.

Противопоказания те же, что и для интегрального УФ облучения. Количество процедур не должно превышать 300.

Узковолновая УФ-В терапия. Показаниями к узковолновой УФ-В терапии являются псориаз, атопический дерматит, экзема, витилиго, красный плоский лишай, гнездная алопеция, Т-клеточная лимфома, зуд кожи.

По сравнению с широковолновым излучением узковолновое УФ-В облучение более короткое, однако более интенсивное. Используются длины волн, показавшие наибольшую эффективность для лечения псориаза (311—313 нм). При лечении данным методом периоды ремиссии более длительные.

Обычно узковолновая УФ-В терапия назначается пять раз в неделю. Облучается вся поверхность кожи. Продолжительность процедуры — от нескольких секунд до нескольких минут. Уменьшение инфильтрации бляшек обычно становится заметным после 5—10 процедур, а общий курс лечения составляет 15—25 сеансов [10, 13].

Эксимер лазер. Эксимер лазер – источник, производящий излучение волны длиной 308 нм. Преимущества эксимер лазера – возможность его использования на небольших участках кожи. Основными показаниями для применения эксимер лазера являются умеренные формы псориаза, поражающего 10—20% кожи, и хроническая экзема кожи, а также себорейная экзема, пруриго, витилиго, рубцы, стрии, акне, розацеа, периоральный дерматит, красный плоский лишай, гнездная алопеция [10].

УФ-А облучение

Простое УФ-А излучение не вызывает лечебного эффекта. В настоящее время имеются УФ-А-1 лампы, которые обладают более узким спектром и максимальной длиной волны 370 нм. Предполагается, что эти волны эффективны для лечения атопического дерматита и склеродермии, однако их действие еще изучается [12].

УФ-А облучение становится эффективным методом лечения псориаза и других заболеваний кожи при одновременном применении псоралена. Комбинация фотосенсибилизирующих препаратов и УФ-А известна как ПУВА, или фотохимиотерапия. ПУВА рекомендуется при хроническом длительно существующем псориазе или хронической экземе. Дополнительные показания: распространенный красный плоский лишай, гнездная алопеция, некоторые виды Т-клеточных лимфом, другие воспалительные заболевания. Вследствие повышенного риска фотоповреждения кожи и развития злокачественных новообразований кожи ПУВА не применяется у детей.

Псоралены – группа натуральных фотокумаринов, получаемых из Ammi majus – растения, произрастающего в Египте. Известно несколько препаратов на основе псораленов (табл. 3). 

Таблица 3. Препараты на основе псораленов 

В коже псорален взаимодействует с УФ-А излучением и вызывает замедление пролиферации кератиноцитов, подавляет иммунные реакции. Применение ПУВА вызывает воспаление кожи (фототоксичность) и меланогенез, проявляющийся загаром. Воспалительная реакция достигает пика через 48—96 часов, длится от нескольких дней до нескольких недель и затрагивает как эпидермис, так и дерму [10].

Прием метоксалена и последующее облучение должны производиться в одно и то же время суток с одинаковым интервалом. В течение 12 часов после приема псоралена пациент должен избегать солнечного облучения, даже около окна. Перед выходом на улицу следует смазывать лицо солнцезащитным кремом и максимально защищать открытые участки тела. Женщинам следует также защищать молочные железы. Между курсами ПУВА должно пройти не менее 48 часов.

Местно псорален применяется наружно на кожу, которая будет подвергаться облучению, в виде крема, лосьона или ванны (3 мг/л). При бальнео-ПУВА-терапии псорален распределяется равномерно по поверхности кожи. При этом виде ПУВА-терапии отмечается меньше побочных эффектов, таких как тошнота или рвота. Ванна применяется в течение 15 минут, затем производится УФ-А облучение.

Общий курс составляет 25—30 облучений в течение 2—3 месяцев. Общее количество процедур ПУВА не должно превышать 300.

Осложнения ПУВА-терапии и способы их предотвращения и лечения:

1.         Анорексия, тошнота, рвота, головокружение – принимать метоксален вместе с пищей, разделить дозу метоксалена на три приема и применять через 15 минут, снизить дозу метоксалена на 10 мг, заменить 8-МОР на 5-МОР.

2.         Острая фототоксическая реакция (эритема, выраженный зуд в течение нескольких недель) – аспирин или индометацин для уменьшения воспаления после облучения, местные кортикостероиды, увлажняющие средства.

3.         Поражения глаз (фотокератит, фотофобия, слезотечение) – применение глазных капель.

4.         Герпес – лечение ацикловиром.

5.         Ухудшение течения заболевания – исключить другие причины ухудшения, отменить процедуры.

6.         Астма, гепатит, гипертрихоз, отеки суставов – симптоматическое лечение.

Курсы ПУВА-терапии можно сочетать с приемом ретиноидов (ре-ПУВА-терапия). Этот позволяет снизить дозу облучения.

Экстракорпоральный фотофорез (экстракорпоральная фотохимиотерапия – ЭКФХТ)

Применяется для лечения Т-клеточных лимфом кожи, тяжелых форм псориаза. Основан на афферентной иммуномодуляторной терапии, при которой обогащенная лейкоцитами периферическая кровь подвергается УФО в экстракорпоральном контуре для фотоинициации метоксалена. Данный метод применяется более чем в 80 клиниках мира, в том числе в России. Может использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими видами лечения.

По методу российских коллег пациент за 1,5—2 часа до начала процедуры принимает 0,6 мг/кг 8-метоксипсоралена и затем подвергается процедуре лейкофореза. Белки плазмы удаляются центрифугированием, оставшиеся клетки ресуспензируют в 200 мл физиологического раствора. Процедуре лейкофореза подвергается примерно 250 мл крови, на 70—80% состоящей из мононуклеарных клеток. Облучение проводится УФ-А светом с длиной волны 360—420 нм в течение 30 минут с экспозицией 2 Дж/см². Курс состоит из четырех процедур, проводимых через день. При необходимости курс повторяется через 3—4 месяца. Наибольший эффект был достигнут при эритродермических формах лимфом. Первые признаки регресса появились уже после первого сеанса, а полное разрешение эритродермии отмечалось через 3—4 недели. Менее выраженный эффект достигнут при инфильтративно-бляшечной и опухолевой стадиях Т-клеточных лимфом. Метод позволяет удлинить период ремиссии, увеличить продолжительность жизни, позволяет добиться клинического эффекта различной степени выраженности в 97% случаев [1].

При тяжелых формах псориаза ЭКФХТ не уступает иммуносупрессорным препаратам, однако не обладает их побочными эффектами. Установлено, что при псориазе ЭКФХТ оказывает выраженное иммуномодулирующее действие за счет подавления коэкспрессии антигена комплекса гистосовместимости HLA-DR+ на цитолитических Т-лимфоцитах (CD 16+) и В-клетках с ограничением возможностей их трансэндотелиальной миграции, а также уменьшением количества лимфоплазмоцитов (CD38+). Метод позволяет добиться стойкой ремиссии до года у 65% больных различными формами псориаза [2].

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия (ФДТ) предназначена для лечения опухолевых или предраковых заболеваний кожи и основана на фотохимической реакции, происходящей вследствие взаимодействия фотосенсибилизирующих веществ, света и кислорода [14, 18].

ФДТ проходит в два этапа. Вначале пациенту наружно, внутривенно или внутрь назначается фотосенсибилизатор. На втором этапе происходит активация фотосенсибилизатора под действием кислорода и света с определенной длиной волны. Поскольку фотосенсибилизатор поглощается преимущественно гиперпролиферативной тканью и свет направлен непосредственно на пораженную кожу, ФДТ не повреждает окружающие здоровые ткани.

Принцип действия ФДТ включает следующие процессы: поглощение фотона падающего света фотосенсибилизатором, перевод его в более высокое энергетическое состояние (синглетное или триплетное), передача этого фотона кислороду, производство высокореактивного синглетного кислорода, окисление биомолекул и гибель клеток. Механизм фототоксичности после производства радикалов кислорода и других свободных радикалов основывается на окислении базовых клеточных компонентов, повреждении сосудов и (или) воспалительной реакции, а также потере ответной реакции хозяина. Недавно установлено, что ФДТ нарушает клеточный цикл и, как следствие, вызывает последующую апоптотическую гибель клеток [14, 18, 19].

Максимальное накапливание порфиринов в тканях происходит при длине волны 405—420 нм (голубой свет), что соответствует пику протопорфирина IX. Следующий пик соответствует 632—635 нм (красный свет).

После активации с помощью красного или голубого света порфирины приобретают энергию и могут либо излучать свет (флюоресценция), либо генерировать реактивные частицы кислорода (свободные радикалы). Генерация единичных атомов кислорода относится к фотохимическим реакциям 2-го типа, которые преобладают при ФДТ. Поскольку единичный атом кислорода совершает колебания небольшой амплитуды, молекулярные эффекты при ФДТ происходят внутри клетки. Порфирины, образованные из аминолевуленовой кислоты, локализуются в основном в митохондриях, что ведет к апоптозу опухолевых клеток после светового облучения.

Наиболее часто применяемыми местными фотосенсибилизаторами являются 5-амилолевуленовая кислота (AЛA) и метил-амилолевулинат (MAЛ). Оба фотосенсибилизатора зарегистрированы во многих странах только для лечения актинического кератоза, тем не менее их применяют и для лечения базально-клеточной карциномы, фотостарения кожи, акне, красного плоского лишая, папилломавирусной инфекции и т.д.

AЛA – гидрофильная молекула с малым весом. Она проникает в клетку с помощью трансмембранного механизма с использованием бета-аминокислот. MAЛ, в отличие от AЛA, – липофильная молекула, которая для проникновения в клетку использует также глициновую транспортную систему и пассивную трансмембранную диффузию. MAЛ в клетке трансформируется в AЛA.

Для ФДТ применяют как лазеры, так и другие источники света, обладающие подходящими характеристиками.

При проведении ФДТ может отмечаться жжение, реже — зуд. Эти ощущения, как правило, исчезают после завершения процедуры. Фототоксическая реакция при актиническом кератозе или базально-клеточной карциноме характеризуется эритемой, отеком, шелушением, везикуляцией или эрозированием. Это считается нормальной реакцией кожи.

При ФДТ больших поверхностей кожи (например, в косметологических целях при фотостарении кожи), при коротком времени аппликации фототоксические реакции менее интенсивны. Обычно раздражение сохраняется 7—10 дней. Фототоксические реакции могут тяжело протекать у пациентов, которые подверглись дополнительному солнечному или световому облучению в течение первых двух дней после процедуры [19].

Актинический кератоз практически всегда проходит после первой процедуры. Если же после двух процедур не произошло ремиссии, необходимо назначение альтернативной терапии.

Все пациенты с базально-клеточной карциномой должны получить две процедуры с перерывом в 7 дней. Третья процедура может быть назначена, если спустя месяц не произошло ремиссии. Лечение контролируется клинически и с помощью биопсии. Пациент должен наблюдаться в течение 3 мес, а затем каждые полгода. Если после трех процедур не произошло ремиссии очага, производится альтернативное лечение [14, 19, 20].

К противопоказаниям относятся чувствительность кожи, порфирии, аллергия на порфирины, склероподобная и пигментная формы базально-клеточной карциномы, применение у детей, размеры очага менее 40 мм.

Таким образом, фототерапия является важным дополнением к традиционной терапии и может широко использоваться в дерматологии. Преимущества фототерапии (неинвазивность, хорошая переносимость, возможность воздействия на все поверхности кожи и т.д.) делают этот вид лечения одним из ведущих.

Литература 

1.         Кильдюшевский А.В., Карзанов О.В. // Альманах клинической медицины. — М., 2006. — Т. 9. – С. 39—44.

2.         Кильдюшевский А.В., Ермилова А.И. // Там же.— С. 183 — 189.

3.         Пономаренко Г.Н. Частная физиотерапия. — М.: Медицина, 2005.

4.         Рогаткин Д.А. Избранные вопросы физики для физиотерапевтов. — М.: МЕДпресс-информ, 2007.

5.         Руководство по физиотерапии и физиопрофилактике дет-ских заболеваний / под ред. А.Н. Обросова и Т.В. Карачевцевой.— М.: Медицина, 1987.

6.         Смирнова И.О., Кветной И. М., Аничков Н. М. и др.// Архив патологии.— 2005.— Т. 67, № 5.— С. 26—29.

7.         Смирнова И.О., Кветной И.М., Князькин И.В., Данилов С.И. Нейроиммуноэндокринология кожи и молекулярные маркеры старения.— СПб., 2005.

8.         Улащик В.С. // Здравоохранение. — 2007. — № 8. – С. 18 – 23.

9.         Улащик В.С., Лукомский И.В. // Основы общей физиотерапии. – Минск; Витебск, 1997.

10.       Clark A.R., Jorizzo J.L., Fleischer A.B. // J. Amer. Acad. Dermatol. — 1998. – V. 38. – P. 929—933.

11.       El-Domiaty M., Attia S., Saleh F. et al. // Exp. Dermatol. — 2002. — V. 11, N 5.— P. 398—405.

12.       Polderman M. C., le Cessiel S., Huizinga T. W. et al. // Rheumatology. – 2004. — V. 11. – P. 1402—1404.

13.       Reynolds N.J., Franklin V., Gray J.C. et al. // Lancet. – 2001. – V. 357. – P. 2012—2016.

14.       Rossi R. et al. // G. Ital. Dermatol. and Venereol. – 2005. – V. 140. – P. 637 – 644.

15.       Scholzen Т., Armstrong C., Bumnet N. et al. // Exp. Dermatol. —1998.— V. 7. — P. 81—96.

16.       Slominski A., Wortsmann J. // Endocrine Rev. — 2000. — V.21, N 5.— P. 457—487.

17.       Slominski A., Wortsmann J., Luger T. et al. // Physiol. Rev. —2000. — V. 80, N 3.— P. 979—1020.

18.       Touma T., Yaar M., Whitehead S. et al. // Arch. Dermatol. – 2004. – V. 140, N 1. – Р. 33—40.

19.       Uebelhoer N.S., Dover J.S. // Dermatol. Ther. – 2005. – V. 18, N 3. – Р. 242—252.

20.       WangI.et al. // Brit. J. Dermatol. – 2001. – V. 144, N 4. — Р. 832 — 840.