Нейроиммунология стресса - часть 1 (основные вещества и физиологические системы стресса).

Endocrinology and Metabolism Clinics Volume 30 Number 3 September 2001

НЕЙРОЭНДОКРИНОЛОГИЯ СТРЕССА

Kamal E. Habib MD, PhD, Philip W. Gold MD, George P. Chrousos MD, FACP
Clinical Neuroendocrinology Branch, National Institute of Mental Health, Pediatric and Reproductive Endocrinology Branch, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland

ФИЗИОЛОГИЯ ОТВЕТА НА СТРЕСС

    Живой организм стремится получить и поддерживать наиболее оптимальные условия своей жизни. Когда условия окружающей среды не оптимальны, индивидуумы приспосабливаются к существующим обстоятельствам пытаясь уйти к более выгодным условиям. Адаптивный или гомеостатический ответ направлен на защиту внутренней среды от изменений, которые подвергают опасности выживание организма [19]. Адаптивный ответ на бедственную ситуацию пропорционален интенсивности стимула и лежит в диапазоне от простой ограниченной реакции до генерализованного системного состояния, которое действует на весь организм [18].

    Когда организму предъявляются чрезмерные требования или угрозы, адаптивный ответ начинает иметь стереотипный неспецифический характер - состояние известное как ''стресс'' [42]. Стресс определяется как состояние, в котором мозг интерпретирует количество стимулов как чрезмерное или их качество как угрожающее и отвечает на них генерализованным способом [18]. Биологические, физические или психологические стрессоры ускоряют подобный ответ, названный Селье [90] ''общим адаптационным синдромом''. В течение стресса функциональное состояние сердца и дыхания увеличено, кровоток переадресован, чтобы обеспечить самую высокую перфузию к мозгу и мышечной системе. Мозг сфокусирован на восприятие угрозы и противодействие ей [42]. Кроме того, эндокринные программы удовольствия, роста и воспроизводства отключаются для экономии энергии. Катаболизм увеличивается и энергия используется главным образом, чтобы снабдить мозг, сердце и мышцы [19].

    Метаболические изменения в процессе стресса включают секрецию адреналина и норадреналина мозговым веществом надпочечников и симпатическими нервными окончаниями соответственно. Оба гормона связаны с фазой ''дерись или беги'' ответа на стресс, описанной Cannon в 1914 г. Когда Селье [90] описал стресс как неспецифический генерализованный ответ на разнообразные стимулы в 1936 г., важность глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников стала очевидной. Селье указал на надпочечную гипертрофию, тимолимфатическую дистрофию и образование язвы желудка как классическую триаду ответа на стресс [91].

    Гипоталамо-гипофизо-надпочечная (HPA) ось и симпатоадреналовая система служат периферийными ветвями, через которые мозг воздействует на каждую клетку в организма в течение воздействия угрожающих стимулов [35]. Мозг также дифференциально активизирует вагальный и крестцовый парасимпатические эфференты, которые являются медиаторами ответа кишечника на стресс [41A] [41D]. Кроме того, стресс, как известно, закачивается состоянием иммуносупрессии [26]. Более детальные исследования показали, что стресс может усиливать гуморальный иммунитет при подавлении клеточного иммунитета. Этот ответ обусловлен дифференциальным влиянием гормонов стресса, глюкокортикоидов и катехоламинов на Th1/Th2 клетки и производство Th1/Th2 цитокинов. С другой стороны, острый стресс, как известно, стимулирует провоспалительную деятельность в некоторых тканях посредством невральной активации действия кортикоторпинвысвобождающего гормона (CRH) на ось гистамин-тучные клетки. Через эти механизмы стресс может влиять на начало или курс инфекционной, аутоиммуннной / воспалительной, аллергической и опухолевой болезни [26].

    Мозговой цикл инициирует и поддерживает ответ на стресс. Он включает управление центрами вышеупомянутых периферийных исполнительных элементов. Гипоталамус управляет секрецией проопиомеланокортинов, которые включают адренокортикотропный гормон (АКТГ) и бетаэндорфины. АКТГ стимулирует секрецию гормонов коркового вещества надпочечников - глюкокортикоидов, главным образом кортизола у людей и кортикостерона у крыс [19]. Последний играет разрешающую роль в секреции адреналина мозговым веществом надпочечников. Кроме того, бетаэндорфины могут стимулировать мозговое вещество надпочечников к увеличению секреции адреналина [41A] [41C]. Система голубоватое место (Locus caeruleus) - норадреналин управляет индуцированной стрессом возбуждением симпатоадреналовой системы. Barrington nucleus, nucleus tractus solitarius и дорсальные двигательные нейроны блуждающего нерва, управляют дифференциальной активацией вагального и сакрального парасимпатического эфферента, которые управляют ответом кишечника на стресс [41B] [41D]. Миндалевидное тело, действуя совместно с гиппокампом, anterior cingulate and prefrontal cortices, являются медиаторами сосредоточенной реакции на воспринятую угрозу, аффективной негибкости и поведения, связанного с опасностью [7].

Эндокринная ветвь

     Гипоталамус секретирует фактор, который стимулирует секрецию АКТГ передней долей гипофиза, который, в свою очередь, стимулирует корковое вещество надпочечников, чтобы секретировать большое количество глюкокортикоидных гормонов [75]. Как и в случае адреналина и норадреналина, секреция кортизола - маркер того, что субъект испытывает стресс. После нескольких лет интенсивных исследований, гипоталамный фактор, который стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона, был идентифицирован группой Vale [104] и назван кортитропин-рилизинг-гормон (CRH).

     После его производства гипоталамным паравентрикулярным ядром (PVN), CRH действует как основной регулятор секреции АКТГ гипофизом. Аргинин вазопрессин (AVP) также как и CRH является потенциальным синергистическим фактором стимулирования секреции АКТГ; однако, AVP имеет небольшую секретогенную активность. CRH и AVP могут взаимодействовать на уровне гипоталамуса, причем каждый из нейропептидов может стимулировать секрецию другого [18].

     Проопиомеланокортин (POMC) - предшественник не только АКТГ но также и опиодного пептида b-эндорфина 1-31, a-эндорфина (b-эндорфин 1-16), g-эндорфина (b-эндорфин 1-17), d-эндорфина (1-27) а также меланоцит-стимулирующего гормона (MSH) [10]. Хотя главный участок экспрессии POMC - гипофиз, это также наблюдается в других мозговых областях (например, дугообразное ядро) и периферических тканях (например, кишечник). В гипофизе экспрессия POMC выражена в передней и в средней доле. POMC является предшественником некоторых ткань-специфических конечных продуктов [9]. В кортикотропных клетках из POMC производятся эквимолярные количества терминальных карбоксильных гликопептидов, так называемого 16К, АКТГ 1-39 и бета-липотропина (beta-LPH). Часть бета-LPH молекул далее трансформируется в 1-31 бета-эндорфин. В средней доле все бета-LPH молекулы конвертируются в бета-эндорфин а АКТГ конвертируется в альфа-MSH и кортикоподобный пептид средней доли гипофиза (CLIP) [14].

     В нестрессовых ситуациях, CRH и AVP секретируются портальной системой в соответствии с циркадным ритмом [14]. У людей, амплитуда секреции CRH и AVP увеличивается в ранние утренние часы, что приводит к ''взрывному'' увеличению уровней АКТГ и кортизола в кровотоке. Считается, что циркадный ритм производства CRH, AVP, АКТГ и кортизола в характерной пульсирующей манере, управляется одним или большим количествов пейсмейкеров, чье местоположение у человека пока не известно. Дневные изменения такого ритма могут быть вызваны изменениями освещения, активности и стрессом [18].

     В течение острого стресса, амплитуда и синхронизация паравентикулярного ядра (PVN) CRH и пульсаций AVP в гипофизарной портальной системе заметно увеличивается [16] [17] [18] [19]. При сильном психическом стрессе, особенно это связано с гипотензией или уменьшением объема крови, имеет место попадание AVP magnocellular нейронов, секретируемых гипофизарной портальной системой через коллатеральные нейроаксоны в большой круг кровообращения. В зависимости от типа стресса, другие факторы, такие как ангиотензин II, различные цитокины и липидные медиаторы воспаления секретируются и действуют на гипоталамные, гипофизарные или надпочечные компоненты HPA оси, придавая силу ее активности [34].

     Кора надпочечников - основной целевой орган индуцированной гипофизом циркуляции АКТГ [37]. Последний является ключевым регулятором секреции глюкокортикоидов и андрогенов в zona fasciculata и zona reticularis соответственно а также участвует в управлении секрецией альдостерона в zona glomerulosa. Другие гормоны и цитокины, производящиеся мозговым веществом надпочечников или прибывающие из большого круга кровообращения с или без нейронной информации от пучков вегетативных нервных волокон коры надпочечников, могут также участвовать в регулировании секреции кортизола [54].

    Глюкокортикоиды - конечные продукты HPA оси. Это плейотропные гормоны и проявляют свои эффекты через адекватно распределенные внутриклеточные рецепторы. Неактивизированный рецептор к глюкокортикоидам находится в цитосомах в форме гетеро-олигомера с белками температурного шока и иммунофилином. При взаимодействии с лигандом, рецепторы к глюкокортикоидам отделяются от остальной части гетеро-олигомера и перемещаются в ядро, где они взаимодействуют как гомодимеры со специфическими глюкокортикоид-чувствительными элементами в пределах ДНК, чтобы активизировать соответствующие гормон-чувствительные гены. Активизированные рецепторы также ингибируют посредством протеин-протеин взаимодействий, нескоторые транскрипционные регуляторы - c-fos, c-jun и ядерный фактор NF-kappaB, которые являются положительными регуляторами транскрипции некоторых генов, вовлеченных в функцию и рост неиммунных и иммунных клеток [108]. Они также изменяют стабильность мРНК и, следовательно, трансляцию некоторых глюкокортикоид-отзывчивых белков. Кроме того, глюкокортикоиды влияют на секрецию специфических белков и изменяют электрический потенциал нейронных клеток через механизмы, которые пока остаются необъясненными [39].

     Глюкокортикоиды имеют ключевую регулирующую роль в управлении активностью HPA оси и в завершении ответа на стресс, действуя на экстрагипоталамические регулирующие центры, такие как гиппокамп, гипоталамус и гипофиз [16]. Ингибирующая обратная связь глюкокортикоидов на секреторный ответ, вызыванный АКТГ действует так, чтобы ограничить продолжительность полного воздействия глюкокортикоидов на ткани, минимизируя катаболические, антирепродуктивные, иммуносупрессивные и другие эффекты этих гормонов. Для глюкокортикоидов в центральной нервной системе, существует двойная система рецепторов включая рецепторы к глюкокортикоидам (тип I - минералокортикоидные рецепторы), который отвечают положительно на низкие уровни глюкокортикоидов и классические рецепторы к глюкокортикоидам (тип II), которые отвечают на базальные и стрессовые уровни. Рецепторы типа II участвуют в отрицательной обратной связи HPA оси через активацию афферентной GABA оси к PVN [61] [78].

Вегетативная нервная система

     Вегетативная нервная система отвечает на стрессоры и управляет широким диапазоном системных функций [101]. Большинство функций кишечника регулируется энтерической нервной системой, которая имеет широкие связи с мозгом. Сердечно-сосудистая, дыхательная, эндокринная и другие системы регулируются симпатической нервной системой, парасимпатической системой или ими обоими. Из-за парадоксальных эффектов, во многих случаях, парасимпатическая система может ассистировать симпатическим функциям или может противодействовать им [54] [101]. В течение серьезного стресса, блуждающий нерв является медиатором некоторых эффектов в гастроинтестинальной системе, например подавления секреции желудочного сока [41A] [41C].

     Симпатическая иннервация периферических органов происходит из эфферентных преганглионарных волокон, которые оканчиваются в ганглиях, где образуют синапсы с постганглионарными нейронами и иннервируют гладкие мышцы сосудистой сети, сердечные, скелетные мышцы, почки, кишечник, и многие другие органы. Преганглионарные нейроны являются холинергическими, принимая во внимание, что постганглионарные нейроны - главным образом адренергические. Симпатическая система также вносит вклад в циркуляцию адреналина и части норадреналина от мозгового вещества надпочечников [16].

     Кроме классических нейромедиаторов ацетилхолина и норадреналина, симпатический и парасимпатический отдел вегетативной нервной системы включают несколько субпопуляций target-selective и нерохимически кодированных нейронов, которые экспрессируют разнообразные нейропептиды и, в некоторых случаях, ATP, окись азота или липидные медиаторы воспаления. CRH, нейропептид Y (NPY) и соматостатин обнаружены в постганглионарных норадренергических вазоконстрикторных нейронах. Трансмиттеры в симпатических ганглиях также модулируется нейропептидами, произведенными преганглионарными волокнами и вставочными нейронами, также как и первичными афферентными коллатеральными нервами [17].

Нейроэндокринный контроль ответа на стресс

     Ответ на стресс глобален и действует на все системы организма. В течение нескольких секунд, развивается несколько процессов. Характерные процессы ответа на стресс включают мобилизацию запасенной энергии с ингибированием последующего хранения энергии и глюконеогенеза, обостренное, сосредоточенное внимание на воспринятую угрозу, увеличение мозговой перфузии и использование глюкозы мозгом, увеличение активности сердечно-сосудистой системы и дыхания, увеличение доставки субстратов энергии к мышцам, ингибирование репродуктивной физиологии и поведения, модуляция иммунной функции и уменьшение аппетита. В ситуациях потери жидкости, например при кровоизлиянии, задержка жидкости происходит через почечные и сосудистые механизмы [54] [101].

     Организованное взаимодействие нескольких нейротрансмиттерных систем в мозге лежит в основе феменологии поведенческих, эндокринных, висцеральных, вегетативных и иммунных ответов. Эти трансмиттеры включают CRH, AVP, опиодные пептиды, дофамин и норадреналин. Вне мозга, наблюдается увеличение секреции гипофизом пролактина и панкреатическая секреция глюкагона. Кроме того, имеется глобальное сокращение NPY в мозге и уменьшение гипоталамного производства гонадотропинвысвобождающего гормона (GnRH), сопровождаемое уменьшением секреции гонадотропинов гипофиза. При геморрагическом стрессе, также отмечена активация системы ренин-ангиотензин [19].

Кортикотропинвысвобождающий гормон (CRH)

     Вскоре после его выделения, в нескольких исследованиях было показано, что CRH вовлечен в другие компоненты ответа на стресс, возбуждение (состояние настороженности и повышенного отклика на внешние раздражители) [92] и вегетативную активацию [6]. Такие свидетельства были первоначально получены в многочисленных исследованиях, которые сообщили об уменьшении некоторых характеристик ответа на стресс после интрацеребровентикулярного или селективного введения в мозг CRH у грызунов и у нечеловекообразных приматов. Более убедительные свидетельства были получены после обнаружения подавления многих аспектов ответа на стресс после введения в мозг антагонистов CRH. Ранее было обнаружено, что рецептор CRH тип 1 (CRH-R1) подвергнутых шоку мышей имеет заметно меньшую способность производить эффективный ответ на стресс [96].

     Некоторые из ядер гипоталамуса содержат CRH клетки, включая преоптическую область, дорсомедиальное ядро, дугообразное ядро, задний гипоталамус и мамиллярное ядро.Паравентрикулярное ядро гипоталамуса содержит большинство CRH клеток, которые стимулируют секрецию гормона гипофиза АКТГ. Эти нейроны находятся в парвоцеллюлярной области паравентрикулярного ядра и нервные аксоны этих нейронов достигают срединного возвышения. CRH также обнаружен в небольшой группе PVN нейронов, которые находятся в стволе мозга и спинном мозге. Эти нейроны вовлечены в регулирование функции вегетативной нервной системы [102].

     Производящие кортикотропинвысвобождающий гормон клетки также обнаружены в миндалевидном теле, substantia innominata и bed nucleus of the stria terminalis. CRH нейроны в миндалевидном теле проецируются в парвоцеллюлярные области PVN и парабрахиального ядра ствола мозга. Это проецирование может объяснять нейроэндокринные, вегетативные и поведенческие эффекты CRH. CRH нейроны, находящиеся в bed nucleus of the stria terminalis взаимодействуют с терминальным парабрахиальным ядром и дорсальным вагальным комплексом ствола мозга, чтобы координировать вегетативную деятельность. CRH волокна также связывают миндалевидное тело с bed nucleus of the stria terminalis и гипоталамусом [40] [84].

     CRH нейроны в коре головного мозга могут быть важны в поведенческих действиях этого пептида. CRH вставочные нейроны содержатся во втором и третьем слое коры мозга и проецируются в слои I и IV. Кроме того, отдельнве CRH клетки присутствуют в более глубоких слоях. Самая высокая плотность CRH нейронов найдена в префронтальных, инсулярных и cingulate областях. Распределение CRH в этих областях может объяснить его эффект на обработку информации [86] [100].

     Стресс - мощный активатор производства CRH гипоталамусом и внегипоталамическими областями [42]. Механизмы, посредством которых стресс стимулирует CRH нейроны, неясны. Участвует ли в этом процессе CRH или другой трансмиттер (например, норадреналин) пока не установлено.

     Участки закрепления CRH найдены в аденогипофизе, во всем мозге и на различных периферийных участках, типа мозгового вещества надпочечников, предстательной железы, кишечника, селезенки, печени, почкек и тестикул. CRH рецепторы принадлежат к группе с семью трансмембранными фрагментами, в которых закрепление CRH стимулирует внутриклеточное накопление cAMP. Были обнаружены два различных типа рецепторов CRH обозначаемые как CRH-R1 и CRH-R2. Эти два типа рецепторов кодируются различными генами [102].

     Тип CRH-R1 широко распространен в мозге крысы, главным образом в neocortex и мозжечке. CRH-R1 - наиболее многочисленный тип, найденный в аденогипофизе. CRH-R2 рецепторы обнаружены главным образом в периферической сосудистой сети и сердце, также как и в подкорковых структурах мозга, таких как перегородка (septum), миндалевидное тело и гипоталамус у грызунов. У нечеловекообразных приматов CRH-R2 был найден в центральных и периферийных областях. CRH-R2 рецептор был найден в миндалевидном теле человека. У макак-резусов, CRH-R1 и CRH-R2 рецепторы найдены в гипофизе, неокортексе, миндалевидном теле и гиппокампе. CRH-R1, но не CRH-R2, рецепторы присутствуют в голубоватом месте, мозжечке, таламусе и полосатом теле. CRH-R2, но не CRH-R1, рецепторы найдены в сосудистой оболочке и ядре bed nucleus of the stria terminalis [12] [89A] [95] [115] [116].

     Ведение небольших доз CRH производит увеличение двигательной активности. Наоборот, высокие дозы CRH производят уменьшение двигательной активности [23] [65]. Интрацеребральное введение CRH производит дополнительные поведенческие эффекты, включая конфликт со знакомой окружающей средой, ослабление полового поведения и увеличении конфликтности в незнакомой окружающей среде. Поведенческие эффекты CRH не являются косвенным последствием его действи на гипофиз, так как они не наблюдаются при предварительном введении дексаметазона, который блокируют активацию оси гипофиз-надпочечники. Большинство вышеупомянутых эффектов CRH может быть блокировано введением антагонистов CRH, что поддерживает гипотезу, что это поведение имеет специфическую связь с рецепторами CRH. Кроме того, антагонисты рецепторов CRH уменьшают многие из поведенческих последствий стресса, что подчеркивает медиаторную роль эндогенных пептидов во многих связанных с ответом на стресс поведенческих нарушениях [42].

     CRH действует на мозг, чтобы активизировать симпатическую нервную систему с последующим возбуждением секреции адреналина мозговым веществом надпочечников и норадренергического оттока к сердцу и почкам [7]. Другие последствия действия CRH включают увеличение среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений. При этом CRH ингибирует парасимпатическую сердечную активность. На периферии CRH вызывает вазодилацию и гипотензию [61] [62]. Физиологическая роль CRH в регулировании вегетативной нервной системы поддерживается данными, демонстрирующими эффект антагонистов рецепторов CRH (9-41) на уменьшение индуцированной стрессом секреции адреналина [28].

     CRH стимулирует электрическую активность нейронов в различных мозговых областях, которые содержат CRH рецепторы, включая голубоватое место, гиппокамп, кору мозга и гипоталамус а также двигательные нейроны спинного мозга [32]. Напротив, CRH имеет ингибирующее действие на боковую перегородку, таламус и гипоталамный PVN. Активация системы голубоватое место-норадреналин приводит к активизации и усилению бессонницы. Дисфункция этой системы вовлечена в патофизиологию депрессии и беспокойства [2] [25] [93] [105].

     CRH вызывает генерализованное увеличение электроэнцефалографической активности связанное с бессонницой и уменьшением временем сна. В низких дозах CRH воздействует на двигательную активность и гипофиз-надпочечную функцию, крысы остаются активными и бдительными и показывают уменьшение медленного сна. Высокие дозы CRH стимулируют возникновение приступов, которые являются неразличимыми от приступов, произведенных электрическим раздражением миндалевидного тела, что подтверждает роль CRH в активации мозга [24] [32] [50] [85].

     Механизмы, которые включают и выключают ответ на стресс неясны. Однако, имеется разрозненная информация относительно управления секреции CRH другими трансмиттерными системами. Антагонисты гаммааминобутуровой кислоты (GABA) и бензодиазепин имеют подавляющий эффект на CRH нейроны, принимая во внимание, что холинергические и серотонинергические нейроны стимулируют производство CRH. Норадреналин и опиодные пептиды имеют стимулирующие и подавляющие эффекты на производство CRH в зависимости от дозы и вовлеченного подтипа рецептора. Глюкокортикоиды - мощные ингибиторы производства CRH. Ингибирование производства CRH глюкокортикоидами установлено непосредственно на уровне PVN гипоталамуса, а также косвенно, через действие на CRH рецепторы в гиппокампе. Глюкокортикоиды проявляют стимулирующую роль на CRH нейроны в миндалевидном теле и возможно в системе голубоватое место-норадреналин. Последний эффект может иметь фундаментальную важность в пролонгировании эффектов серьезного стресса, создавая петлю положительной обратной связи между системами норадреналином и CRH [9] [11] [97].

     При нормальном состоянии, имеется баланс между CRH пептидами и плотностью рецепторов CRH. Стресс или адреналэктомия приводят к гиперсекреции CRH и последовательному уменьшению рецепторов в аденогипофизе. Аналогично, хроническое введение кортикостерона вызывает дозозависимое уменьшение числа рецепторов CRH в аденогипофизе. Напротив, повреждение PVN, приводит к сильному сокращению гипоталамной секреции CRH и увеличивает плотность рецепторов CRH в гипофизе [18]. Эффекты CRH и продуктов гипофиз-надпочечной активации на CRH рецепторы мозга, которые отвечают за поведенческие и вегетативные аспекты, могут быть различны, то есть CRH увеличивается быстрее, чем уменьшаются его собственные рецепторы [42].

Система голубоватое место-норадреналин

     Голубоватое место и другие норадренергические группы клеткок известны как система голубоватое место-норадреналин. Эта система, как полагают, вносит большую часть норадреналина в мозг, поскольку плазменный норадреналин не может пересечь гематоэнцефалический барьер. Мозговой норадреналин служит глобальной, чрезвычайной сигнальной системой, которая ведет к уменьшению нейровегетативных функций - еды и сна. Норадреналин также вносит вклад в усиление в нейроэндокринного ответа на стресс, включая активацию HPA оси. Также он активизирует миндалевидное тело, мозговой локус, связанный с поведением при опасности. Кроме того, производство норадреналина в течение стресса ингибирует medial prefrontal cortex и, таким образом, может влиять на две его ключевые функции (изменение настроения от одного состояния до другого, основанное на внутренних и внешних стимулах и генерация нового сложного поведения) [19] [34]. Кроме того, обеспечивая отдаленное хранение эмоциональных воспоминаниий в участках типа гиппокампа и полосатого тела, норадреналин может вносить вклад в последующую уязвимость к стрессу у некоторых субъектов, облегчая вызов воспоминаний о травмирующих сутуациях [13] [35] [36] [52].

     Взаимные невральные связи существуют между PVN CRH и норадренергическими нейронами ствола мозга центральной системы ответа настресс с CRH и норадреналином, стимулирующими друг друга, прежде всего через бета1 норадренергические рецепторы. Саморегулирующиеся ультракороткие петли отрицательной обратной связи, также присутствующие в PVN CRH и норадренергических нейронах ствола мозга, вместе с коллатеральными волокнами ингибируют секрецию CRH и катехоламинов соответственно, посредством пресинаптических CRH и альфа2-норадренергических рецепторов. CRH и катехоламинергические нейроны стимулируются серотонинергической и холинергической системами и ингибируется GABA / бензодиазепином и опиоидными пептидами нейронной системы мозга [14] [18].

Аргинин вазопрессин

     Аргинин вазопрессин парвоцеллюлярные нейроны PVN гипоталамуса играют важную роль в ответе на большинство видов стресса. Кроме дополнительной роли сохранения жидкости в организме и управления осмоляльностью плазмы, PVN AVP служат альтернативным гипоталамным средством усилиления секреции АКТГ. AVP и CRH имеют синергическое действие в течение стресса, чтобы стимулировать секрецию избыточного количества АКТГ [60].

    Аргинин вазопрессин производится аксонами срединного возвышения и через портальную систему достигает клеток аденогипофиза. Аргинин вазопрессин действует как активатор секреции АКТГ, связываясь с V1b рецепторами. Одна группа парвоцеллюлярных PVN нейронов секретирует CRH и AVP, принимая во внимание, что другая группа секретирует или CRH или AVP. Относительный процент нейронов, которые секретируют оба нейропептида, значительно увеличена в течение стресса. Терминальные парвоцеллюлярные PVN CRH и AVP нейроны проецируются к различным участкам, включая норадренергические нейроны ствола мозга и гипофизальную портальную систему срединного возвышения.

     CRH и AVP нейроны паравентрикулярного ядра также проецируются для активизации POMC-нейронов дугообразного ядра гипоталамуса, которые, в свою очередь, взаимно проецируются к PVN CRH и AVP нейронам, иннервирующим систему голубоватое место-норадреналин центральной системы ответа на стресс и заканчиваюшиеся на нейронах контроля боли заднего мозга и в спинном мозге. В течение гиповолемического стресса, AVP становится основным средством, усиливающим секрецию АКТГ. Кроме того, в течение хронического или длительного стресса, могут наблюдаться изменения управления секрецией АКТГ от CRH и AVP [44] [60] [71].

     В дополнение к эндокринной и метаболической роли, AVP участвует в некоторых поведенческих ответах на стресс. Интрацеребровентрикулярное введение доз AVP в несколько пикограмм, стимулирует длительное облегчение (facilitation) у крыс. Было предположено, что AVP играет определенную роль в управлении мужской агрессией [32].

Нейропептид Y

     Нейропептид Y (NPY) является важным нейромодулятором, который влияет на поведение, секрецию гормонов гипофиза, вегетативную нервную систему и другие нейротрансмиттерные системы. Несколько исследований показали изменения производства NPY при стрессе и ментальной болезни [110] [111]. Предположено, что NPY играет важную роль в формировании циркадных ритмов через воздействие от таламического вентролатерального к гипоталамному супрахиазматическому ядру. Обнаружено, что у млекопитающих при введении NPY наблюдается чрезмерное потребление пищи. Вероятно, NPY модулирует пищевые центры гипоталамуса. Действительно, величина индуцированного NPY чрезмерного потребления пищи выше, чем вызванное любым фармакологическим средством [45].

     В ранних исследованиях было предположено, что NPY увеличивает гипоталамный CRH и что интра-PVN введение NPY увеличивает уровни АКТГ и кортикостерона у крыс [41]. Несколько других исследований обнаружили свидетельства, что NPY играет роль транквилизатора для мозга [5] [110] [117]. Например, была замечена отрицательная корреляция между беспокойством и уровнями NPY в цереброспинальной жидкости пациентов. Беспокойство - основной компонент депрессивного синдрома, и эти два психопатологических состояния могут иметь общую биологическую основу, поскольку оба отвечают на классическое лечение антидепрессантами. Микровведение NPY в центральное ядро миндалевидного тела воспроизвели нейролептический эффект интрацеребровеникулярного введения NPY, но не затрагивали потребление пищи. Влияние NPY на аппетит и беспокойство могут быть анатомически и функционально разделены и, кажется, независимы от друг друга. Нейролептическое действие NPY наиболее вероятно обусловлено Y1 рецепторами в миндалевидном теле [45] [46] [82] [111].

Другие системы

     Мезокортикальные и мезолимбические компоненты дофаминергической системы, иннервированны и активизированны системой голубоватое место-норадреналин, системой PVN CRH и глюкокортикоидами в течение ответа на стресс. Мезокортикальная система, которая включает дофаминергические нейроны вентральной покрышки среднего мозга (tegmentum), которые посылают сигналы префронтальной коре, участвует в феномене упреждения, несет когнитивные функции и проявляет супрессивный эффект на систему ответа на стресс. Мезолимбическая система, которая состоит из дофаминергических нейронов, вентральной покрышки среднего мозга котрые иннервируют nucleus accumbens, играют основную роль в мотивационном поведении [18]. Состояния эйфории или дисфории возможно определяются мезолимбической системой, которая является целевой для воздействия некоторых веществ, например кокаина [34].

     Миндалевидное тело активизировано в течение ответа на стресс прежде всего катехоламинергическими нейронами ствола мозга или внутренними эмоциональными стрессорами, возможно произведенными в ассоциированных областях коры [16]. Активация миндалевидного тела важна для эмоционального анализа и коррекции информации о данном стрессоре [52]. В ответ на эмоциональные стрессоры, миндалевидное тело может непосредственно стимулировать центральные компоненты системы ответа на стресс и влиять на активность мезокортикальной дофаминергической системы. CRH нейроны в центральном ядре миндалевидного тела отвечают на глюкокортикоиды и их активация ведет к беспокойству, страху и возбуждению системы ответа на стресс. Гиппокамп имеет важное, главным образом супрессивное влияние на активность миндалевидного тела, PVN CRH и системы голубоватое место-норадреналин [8] [66] [76] [89] [107].

     Паравентикулярное ядро, CRH/AVP-производящие нейроны и система голубоватое место-норадреналин взаимно иннервированы POMC-нейронами дугообразного ядра гипоталамуса [19]. Активации системы ответа на стресс стимулирует гипоталамную секрецию POMC пептидов, которая ингибирует активность центральных компонентов системы ответа на стресс и через ромбовидный и спинной мозг производит аналгезию. POMC пептиды также стимулируют мезокортиколимбическую систему и могут производить эйфорию [80].

     Вещество P ингибирует PVN CRH нейроны и одновременно активизирует систему голубоватое место-норадреналин [18]. Возможно, уровни вещества P увеличиваются при периферической активации соматических афферентных волокон и поэтому могут вносить вклад в изменения деятельности системы ответа на стресс при хронических воспалительных состояниях [48].

     Активация PVN CRH/AVP и системы голубоватое место-норадреналин увеличивает внутреннюю температуру [18]. Когда норадреналин и CRH вводятся интрацеребровентрикулявно, они могут причинять увеличение внутренней температуры, возможно посредством воздействия на септальные и гипоталамные центры, регулирующие температуру. Было показано, что CRH является медиатором некоторых пирогенных эффектов некоторых воспалительный цитокинов - фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha), интерлейкина-1 (IL-1) и интерлейкина-6 (IL-6). Все они могут стимулироваться липополисахаридами, которые является бактериальными пирогенами [27].

     Длительный физический или психологический стресс может уменьшать внутреннюю температуру, по крайней мере у грызунов. Считается, что это следствие быстрой потери энергии, которая превышает способность организма поддерживать температуру с помощью катаболических процессов. Уменьшение внутренней температуры тела может обеспечивать определенный защитный механизм, чтобы ограничить ответ на стресс, заметно замедляя метаболические функции различных систем. Однако, такая индуцированная стрессом гипотермия может закончаться активацией других трансмиттерных систем, например, тиротропинвысвобождающего гормона (TRH), который, как известно, стимулирует образование язвы желудка - обычное последствие серьезного и длительного стресса различных видов.

     Обычно, в течение ответа на стресс происходит существенное подавление потребления пищи. Это, вероятно, результат воздействия на центры аппетита / насыщения в мозге. CRH может быть эндогенным посредником индуцированного стрессом ингибирования потребления пищи [103]. Введение CRH вызывает глубокую анорексию у макак [33]. Вероятно, в этот эффект может быть вовлечено подавление секреции NPY. NPY ингибирует систему голубоватое место-норадреналин и активизирует парасимпатическую систему, которые участвуют в процессе пищеварения и хранении питательных веществ [56] [82].