Чураев (Карп Юрич)

Emiliano Panconesi MD, Giuseppe Hautmann MD
From the Department of Dermatology, University of Florence, Florence, Italy

(Достаточно понятная (для человека с высшим образованием) статья о механизмах взаимосвязи стресс-реакций и патологических процессах на коже (почти всех, но кроме, почему-то, витилиго))) -ЧМ).

В 1878 г. Бернард [5] первым признал наличие физиологического ответа животных на стимулы окружающей среды, который он назвал ''milieu interieur'' - внутренней средой. Cannon [10] позже назвал эту концепцию ''гомеостаз'', в котором динамическое равновесие получается в результате оптимального взаимодействия противодействующих процессов в организме хозяина. Он также идентифицировал рефлекс ''борись или беги'' у животных, подвергнутых сильному стрессу и потенциально разрушительные эффекты стресса на индивидуум. Физиологической основой ответа на стресс считалась активация эндокринологических факторов, включающих симпатическую адреномедуллярную ось [11]. Селье [106] описал ответ лабораторных животных, подвергнутых вредным стимулам, который назвал ''общий адаптационный синдром''. Синдром характеризован наличием трех фаз: (1) фаза тревоги, (2) фаза сопротивления и (3) фаза истощения. Поскольку различные вредные стимулы производят подобный физиологический ответ, включая активацию гипофиз-надпочечной оси, он заключил, что ответ на стресс является ''неспецифическим''. Это привело к широкому распространению мнения, что реакция на стресс в значительной степени заключается в неспецифическом производстве кортикостероидов, и впоследствии вело к измерению уровней глюкокортикостероидов как первичного индикатора стресса. После создания дисциплины нейроэндокринологии, концепция Селье неспецифического ответа была уточнена. Mason [68] показал, что различные типы стресса, например, голодание и высокотемпературный шок, производят существенно различные уровни кортикостероидов у экспериментальных обезьян. Он показал, что сильно различающиеся стрессоры производят сильно различающиеся ответы. Теперь общепринято, что имеется уникальный но различный эндокринный ответ на различные физические, химические и психологические стрессоры и что эти ответы изменяются от одной разновидности животных к другой и от одного индивидуума к другому в пределах разновидности.

В настоящее время стресс может быть определен как патологическое или экстремальное регулирование физиологии животного, чтобы справиться с неблагоприятными эффектами окружающей среды. В этой статье неблагоприятные эффекты мы будем называть стрессорами. Термин стресс используется, чтобы идентифицировать чрезвычайный ответ на неблагоприятные стимулы, которые причиняют повреждающую патофизиологическую реакцию у хозяина, создают изменения в поведении, физиологии и восприимчивости к болезням. Также было признано, что другие формы стимулов придают силу физиологическим ответам хозяина, без любых неблагоприятных эффектов. Такой ответ называют эвстресс - положительный стресс [92] [105].

Имеются два главных фактора хозяина, которые могут влиять на стресс [76][92]. Это - генетика и восприятие.

ГЕНЕТИКА

Эволюционные изменения вели к значительным различиям в адаптивном ответе у различных видов. Это отражается в вариациях эндокринного ответа на индивидуальные стрессоры и различиях влияния специфических эндокринных факторов на клетки-мишени у животных различных видов. Вариации ответа также обнаружены в пределах одного вида и могут быть усилены селективным размножением, возрастом, полом и выработкой условных рефлексов.

ВОСПРИЯТИЕ

Наиболее важный фактор, который влияет на стресс - восприятие индивидуумом вызова, предъявляемого специфическим стимулом. Факторы, которые влияют на восприятие индивидуумом стресса, включают ''знакомство'' со стимулом в процессе роста, новизну или предсказуемость стимула [76]. Выработка условного рефлекса на стимулы также может происходить при ассоциации между химическим стимулом и иммуномодулирующим агентом. Когда они даются в комбинации, стимул может вызывать состояние иммуносупрессии или иммуновозбуждения, даже когда стимул применяется в отсутствии иммуномодулирующего средства.

Имеются многочисленные типы стрессоров. Стрессоры включают различные стимулы окружающей среды, которые вызывают значительные гомеостатические изменения в организме хозяина. Они могут следовать из естественных изменений окружающей среды или от искусственных изменений, которые могут быть вызваны экспериментальными стимулами, которые используются, чтобы изучить физиологию стресса. Эффект, произведенный стрессом, может зависеть от серьезности стрессора, времени воздействия (острый или хронический стресс) и может ли животное избежать действия стрессора, если он применяется неоднократно.

Факторы окружающей среды

Воздействие экстремально высокой или низкой температуры по сравнению с привычными климатическими условиями или изменение условий содержания - наиболее обычные стрессоры. Физическое ограничение, связанное с разделением, обработкой или транспортировкой животных - другой важный стрессор. Изменения среды обитания, которая производят странные или новые звуки, новое местообитание, новые запахи или вкус также могут вызывать стресс. Лекарства или химикалии, используемые в лечении или обработке животных могут действовать как стрессоры; токсины, производимые инфекциями, загрязнение окружающей среды или неадекватная вентиляция могут иметь подобные эффекты.

Поведенческие факторы

Перенаселение, воздействие незнакомой среды или изоляция могут иметь поведенческое воздействие и вызывать   стресс . Изменения или ограничения в диете также могут действовать как стрессоры, отдельно или в комбинации с другими стрессорами типа лишения свободы.

Психологические факторы

Лишение свободы диких животных или транспортировка домашних животных может вызывать у них адаптационный  стресс . В контексте общего адаптационного синдрома Селье, ответ развивается от первоначального беспокойства до испуга или ужаса. Невозможность животного участвовать в фазе борьбы приводит к экспрессии ярости и, если стимул сохраняется, к расстройству или беспомощности. Поскольку результаты  стресса  в значительной степени зависят от восприятия индивидуумом угрозы скорее чем от ее характера, когнитивный или психологический компонент является самым важным в  стрессе  [92].

Поведенческие и психологические эксперименты, использующие  стресс  у животных, являются тем, что наши пациенты испытывают каждый день. Перенаселение, воздействие незнакомой среды, изоляция, гнев и ярость, расстройство и беспомощность, кажется являются обычными условиями жизни современных людей. Изоляция, депривация, участие в голодовках, религиозные и мистические страсти могут быть предложены как эквиваленты [92].

Поскольку  стресс  может быть вызван факторами внешней среды также как и психическими факторами, легко заметить связь между ежедневным  стрессом  и  механизмами  защиты и восприимчивостью к болезни, с одной стороны, и участием физической и психологической сферы с другой. Результатом является унитарная концепция человеческой патологии и проблема состоит в том, чтобы определить сущность эмоционального компонента любой болезни. Тело (сома) и разум (душа) составляет единое целое. Разделение и лечение их индивидуально должно рассмотреться только как нежелательное упрощение ситуации для исследователя или врача.

Психосоматическая медицина [83][92] предлагает проводить экспертизу души и сомы как составные части ''болезни и здоровья'' восстановливать равновесие, которое было нарушено. Удачный термин ''психосоматический'' в настоящее временя стал частью медицинской терминологии и было неизбежно, что любой орган (включая  кожу ) и его болезни сталнут объектом медицинского наблюдения и интерпретации с психосоматической точки зрения [83]. Однако, в Американской дерматологической литературе термин ''психосоматический'' отвергнут (по мнению авторов, совершенно неоправданно) и вместо него используется термин ''психодерматологический''.

Экспериментальные исследования, сделанные в течение последних 20 лет, позволили психологии, нейроэндокринологии и иммунологии объединиться в новую специальность, называемую психонейроэндокриноиммунологию (psychoneuroendocrinimmunology). Исследования, проведенные в рамках этой дисциплины, позволили идентифицировать и объединить факторы, произведенные неврной и иммунной системами. Факторы, произведенные неврвной и иммуннной системами в нормальных или патологических условиях включают нейромедиаторы, нейропептиды (NP), адренокортикотропин, катехоламины, кортикостероиды, опиоиды и цитокины, включая лимфокины и монокины [7].

Двунаправленная связь между нервной и иммунной системой происходит с помощью нейрогормонов, действующих на клетки иммунной системы, в то время как цитокины или антитела, выделяемые лимфоцитами и макрофагами влияют на нейроэндокринную функцию. В иммунной и нейроэндокринной системах имеется большое число пептидов и протеинов, которые используются как межклеточные мессенджеры. Эти вещества обычно называют нейропептидами. Эти NPs представляют гетерогенную группу молекул; самые маленькие содержат только две аминокислоты, большие молекулы состоят из 40 или большего количества аминокислот. В нервной системе, NPs выполняют функции нейромедиаторов и нейромодуляторорв. Многие из них изучались в другом контексте, например, как ''кишечные пептиды'' или факторы роста [46][65][85]. Недавно полученные данные поддерживает понятие, что NPs являются эндогенными для иммунной системы и используются для внутрииммунного (intraimmune) регулирования, также как и для двунаправленной связи между иммунной и нейроэндокринной системами [48][64][91]. NPs могут проявлять свое регулирующее влияние различными путями: (1) как продукт вегетативной нервной системы они моут действовать местно; (2) как пептиды мозга, они могут действовать на регулирующие центры; (3) как нейрогормоны, они могут достигать целевых органов через портальные сосуды гипофиза (как рилизинг фактор) или через кровообращение (как окситоцин или вазопрессин).
Число описанных NPs уже превышает 50 и большинство из них, если не все, способны изменять настроение и поведение [64]. Это утверждение поддержано данными, что NPs широко распространены в нервной системе и осуществляют разнообразные действия, включая регулирование различных и часто несвязанных аспектов поведения.

Различные NPs действуют на одну совокупность нейронов через различные клеточные  механизмы . Очевидно, что большинство аспектов поведения регулируется более чем одним NP.

 Кожа  и центральная невная система связаны эмбрионологически, потому что эпидермис и нервная пластинка происходят из зародышевой эктодермы. Нервная трубка - эмбриональная структура, из которой в дальнейшем происходит развитие головного и спинного мозга. Нервная трубка представляет собой полую эктодермальную трубку, образующуюся благодаря срастанию краев нервного желобка, возникающего в результате роста и углубления нервной пластинки. Меланоциты и, возможно, клетки Меркеля в  коже  также происходят от нервного желобка [6]. Эти эмбрионологические ассоциации между  кожей  и центральной невной системой - наиболее вероятное объяснение факта, что различные нейроэктодермальные синдромы часто связаны с нештатным функционированием центральной невной системы типа олигофрении. Клинические проявления этой эмбриологической ассоциации могут очень важными, потому что  кожа  и ЦНС совместно используют различные гормоны, нейромедиаторы и рецепторы. Обширная иннервация сенсорными нейронами поверхностной дермы обеспечивает широкое распространение NPs в  коже .

В течение последнего десятилетия, многочисленные исследования показали, что многие из этих пептидов, включая вещество P (SP), пептиды, относящиеся к гену кальцитонина (CGRP), вазоактивный интестинальный полипептид (VIP), нейропептид Y (NPY), нейрокинин и нейротензин A, присутствуют в  коже , где они могут играть роль нейромедиаторов. NPs содержатся в миелинизированных A-дельта волокнах и немиелинизированных C волокнах, включая вегетативные волокна. Известно, что  кожу  иннервируют первичные сенсорные афферентные нервы, постганглионарные холинергические парасимпатические нервы и постганглионарные адренергические и холинергические симпатические нервы [48][64][91]. Должно быть подчеркнуто что сенсорные нервы не только функционируют как афферентная система, проводящая стимул от  кожи  до ЦНС но также действует эфферентным, ''нейросекреторным'' способом. В дополнение к классической роли нейроэндокринной и вегетативной систем в ответе на  стресс , сенсорная нервная система также играет роль в этом ответе.

Специализированные кожные рецепторы (болевые рецепторы) передают сенсорные сигналы через немиелинизированные афферентные C волокна к дорсальным корешкам ганглий и дорсальному рогу спинного мозга [115]. Эта сенсорная информация передается таламусу, который передает ее корковым центрам, включенным в обработку познавательной информации [101]. Эта сенсорная информация, возвращаясь обратно через спинной мозг, может приводить к периферическим вегетативным ответам (например, к расширению сосудов) [101].

Стимуляция кожных болевых рецепторов вредными стимулами (механические, тепловые, или химические  повреждения ) влияет на нервные окончания, которые деполяризованы и импульсы передаются центрально и периферийно (антидромально). Эти периферические эффекторные функции, реализуемые афферентными сенсорными нейронами лежат в основе так называемого неврогенного воспаления, основой которого является производство NPs, включая SP, CGRP и VIP коллатеральными ветвями сенсорных нервов [101]. Возбуждение кожных болевых рецепторов также причиняет активацию проводящих путей, приводя к увеличенной электрической активности [102] и уменьшению уровня SP [31] в корковых регионах. Местное производство NPs сенсорными нервами в  коже , однако, не было измерено в ответ на стрессовые стимулы у животных или человека. Активация корковых областей в течение  стресса  приводит к изменению производства SP надпочечниками и нисходящими вегетативными волокнами [111]. Поскольку некоторые из этих нисходящих волокон иннервируют опиоидные вставочные нейроны в дорсальном роге [63] и эти вставочные нейроны анатомически связаны с нервами в спинном мозге, содержащими SP, возможно, что нисходящие пучки вегетативных нервных волокон могут вызывать антидромальное производство NPs в  коже .
Основные функции SP, CGRP, VIP и NPY [48][64][91].

SP:

    SP - мощный сосудорасширяющий пептид и увеличивает проходимость кровеносных сосудов.
    SP стимулирует капиллярный эндотелий экспрессировать ELAM-l.
    Внутрикожная инъекция SP в кожу человека стимулирует прилив крови. SP имеет приблизительно в 100 раз более мощное действие чем гистамин при этих реакциях.
    Введение в кожу SP вызывает увеличенную фибринолитическую активность t-PA. Это увеличение, по крайней мере частично вызвано производством гистамина тучными клетками.
    SP стимулирует кожную секрецию тучных клеток.
    SP увеличивает приток и накопление лейкоцитов в ткани.
    SP стимулирует дозозависимое производство H2O2 нейтрофилами.
    SP усиливает фагоцитоз макрофагов и нейтрофилов.
    SP может увеличивать in vitro производство IgA лимфоцитами Пейеровыми бляшками на 300 %.
    SP значительно увеличивает синтез DNA лимфоцитами в Пейеровых бляшках и селезенке.
    SP стимулирует митогенез T-клеток. Клетки Т-хелпер связаны с SP сильнее чем T-супрессор.
    SP может усиливать действия других медиаторов типа 5-HT, брадикинина и простагландина El.
    SP - мощный фармакологический медиатор зуда и как считают, играет ключевую роль в ощущении боли.

CGRP:

    CGRP вызывает дозозависимое ингибирование пролиферативного ответа клеток лимфатических узлов и селезенки, стимулированных конканавалином А и фитогемагглютинином.
    CGRP вызывает дозозависимую секрецию гистамина тучными клетками.
    В месте введения CGRP увеличивается инфильтрация полиморфно-ядерных лейкоцитов.
    CGRP - фактор хемотаксиса Т-лимфоцитов.
    CGRP - мощное вазодилатационное средство. Внутрикожная инъекция CGRP производит круглый волдырь и прилив крови.
    CGRP стимулирует быструю транслокацию GMP140 из цитоплазматических гранулем Weibel-Palade к плазматическим мембранам эндотелиальных клеток.
    CGRP ингибирует функцию презентации антигена у клеток Лангерханса.

VIP:

    VIP - сосудорасширяющее средство для малых кровеносных сосудов.
    VIP имеет высокую аффинность к человеческим лимфоидным клеткам через специфические рецепторы на поверхности клеток для этого нейропептида.
    VIP ингибирует ответ лимфоцитов мышей на Con-A и фитогемагглютинин, но не липополисахарид.
    VIP ингибирует активность естественных киллеров.
    VIP увеличивает синтез IgA Пейеровыми бляшками.
    У крыс VIP стимулирует производство гистамина перитонеальными тучными клетками соединительной ткани.
    VIP активизирует тучные клетки в зависимости от паттерна IgE.
    Тучные клетки и эозинофилы могут секретировать VIP.
    VIP увеличивает миграцию моноцитов.
    VIP часто присутствует в холинергических нейронах.
    В коже, VIP имеет митогенные свойства для кератиноцитов стимулируя их пролиферацию.
    Подкожное введение VIP вызывает небольшое сокращение прилива крови к месту введения.

NPY:

    NPY - один из наиболее мощных сосудосуживающих средств.
    NPY часто присутствует в адренергических нейронах.
    NPY производит вазоконстрикцию и увеличивает кровяное давление.
    NPY вызывает коронарную вазоконстрикцию и имеет негативный инотропный эффект у некоторых видов животных.
    NPY уменьшает гломерулярную фильтрацию и ингибирует секрецию ренина.
    NPY может модулировать секрецию CGRP.
    NPY - один из наиболее распространенных пептидов, найденных в ЦНС млекопитающих.

 Кожа  занимает занимает важное положение как орган коммуникации и играет важную роль в течение жизненного цикла. Достаточно давно было предположено, что психосоматические факторы играют важную роль в дерматологических болезнях. Соглашаясь с Ironside [51], авторы полагают, что организм уязвим к психосоматическим болезням когда (1) действуют несколько этиологических факторов, включая генетическое и конституционное предрасположение; (2) включаются эмоциональные факторы, управляемые ЦНС; (3) включаются внутрипсихические (intrapsychic) процессы типа самооценки, самобытности или эротизма; (4) организм является объектом ''преобразования'', обусловленого эмоциональной активацией, связанной с внутрипсихическими проблемами; (5) социальные факторы связаны с состоянием организма. Rook и Wilkinson [104] в известном ''Учебнике дерматологии'', открывают главу ''Psychocutaneous Disorders'' мыслью, что ''... роль эмоциональных факторов в болезнях  кожи  имеет такое значение, что если они игнорируются, эффективное лечение по крайней мере 40 % пациентов с дерматологическими болезнями невозможно''. Этот процент даже выше для психогенных дерматозов; Obermayer [81] сообщил о 66 % а Medansky и Handler [73] о ''почти 80 % пациентов с дерматологическими проблемами, имевшими психогенный компонент''. При псориазе, например, косметическое обезображивание и последующее социальное клеймо (реальное или предполагаемое) может иметь глубоко неблагоприятный эффект на качество жизни пациента и исход болезни, значительно связан со  стрессом . Стресс может усиливать псориаз и неблагоприятно влиять на курс болезни.

Различные клинические наблюдения говорят, что психонейроиммунологические факторы могут иметь важное приложение в дерматологии. Психологический стресс был связан с увеличенными уровнями опиоидных нейропептидов и также усиливал некоторые дерматологические состояния, которые имеют психосоматический и иммунологический компонент, типа хронической идиопатической крапивницы, аллергического дерматита и псориаза [48][64][91] [92]. Это - только отдельные примеры, потому что авторы полагают, что определенный стрессовый фактор может быть индивидуализирован почти во всех дерматозах, в большей или меньшей степени.

ПСОРИАЗ

Псориаз - часто встречающийся, хронический, эритематозный, плоскоклеточный дерматоз. Болезнь может быть ограниченой или диссеминированной с локализацией в области сгибов локтевых, коленных суставов, головы. Предполагается что заболевание может быть генетически детерминированным. Arnetz с коллегами [2] изучал психоэндокринные и метаболические реакции в течение воздествия стандартизированных стрессоров у пациентов с псориазом и у здоровых индивидуумов. В состоянии покоя группы были подобны в отношении психологических и биохимических параметров, принимая во внимание, что в течение воздействия стрессора, группа с псориазом имела значительно более высокие уровни  стресса . Кровяное давление, частота пульса, глюкоза в плазме и мочевая экскреция адреналина увеличилось в обеих группах в течение воздействия стрессора, с явным увеличением последних двух у пациентов с псоризом [2]. Серологические уровни кортизола, пролактина, прогестерона и уровни кортизола в моче уменьшились в обеих группах в течение воздействия стрессора. Уменьшение серологического кортизола было одинаковым. Напротив, в течение воздействия стандартизированного стрессора, пациенты с псориазом имели более высокие уровни  стресса , которые сопровождалось более высокими уровнями адреналина в моче и низкими уровнями плазменного кортизола, предполагая гипотезу, что пациенты с псориазом воспринимают ситуацию как более стрессовую чем контрольная группа без псориаза и реагирует на эту ситуацию соответственно с их психоэндокринным паттерном [2].

Поскольку у 60 % пациентов псориаз начинается до возраста 30 лет, характер болезни (ее внешний вид и потребность в продолжительном лечении) становится критическим фактором в психологическом состоянии этих людей. Jowett и Ryan [55] сообщили, что большинство пациентов с псориазом указали, что самой плохой стороной их болезни был внешний вид, 89 % сообщили о постоянном чувстве стыда, 50 % о беспокойстве, 42 % о недоверии со стороны окружающих и 24 % о депрессии. 26 % сказали, что псориаз причинял семейные проблемы. Почти половина пациетов уменьшила спортивную активность, особенно плавание [14][52][55][61].

Несколько исследований указали на важность психосоциологических факторов в начале или при усилении болезни у 39-80 % пациентов [24]. Также было предположено, что имеется субпопуляция пациентов с псориазом, характеризованных высокой реактивностью к  стрессу , которые тяжело переносят уродующие  повреждения  [43].

Хотя имеются доказательства, что наследственность в случае псориаза играет важную роль (вероятно мультифакторное наследование с полигенным  механизмом ), в исследовании гомозиготных близнецов [25], также было показано, что факторы внешней среды являются важными при инициировании болезни. Большое количество литературы и наш персональный опыт позволяют включать острые и хронические эмоциональные стимулы в общую группу факторов внешней среды. Имеется большое количество разнообразных экзогенных и эндогенных факторов, которые могут вызывать начало псориаза. Феномен Кебнера заключается в развитии псориатических  повреждений  в травмированных участках  кожи , принимая во внимание, что эндогенные факторы, которые могут вызывать псориаз, включают некоторые лекарства, бактериальные и вирусные инфекции.

Важность эмоционального шока была основана на исторических наблюдениях Hardy, Leloir, Brocq, Bodin, Andry, Bolgert [8], которые утвердительно отвечают на вопрос, изложенный в названии их работы: ''Le psoriasis est-il une psycho-dermatose?'' (Действительно ли псориаз - психодерматоз?). Другие авторы более осторожны в отношении связи между эмоциональными событиями и псориазом, но, со временем, психосоматические исследования трансформировались от сообщений о ''наличии существенных эпизодов в анамнезе'' до указаний ''на профиль индивидуальности, специфический для различных дерматозов'' [3][29][99].

Многочисленные исследования безуспешно пытались идентифицировать специфический профиль индивидуальности, однако, были идентифицированы только несколько эмоциональных особенностей и реакций у пациентов с псориазом. У них были найдены увеличенные уровни беспокойства и депрессии [29], увеличение тенденции наличия навязчивых идей [44], увеличенную агрессию [71] и эмоциональные проблемы [36]. Несмотря на эти и другие работы, остается неясно, предшествуют ли эти факторы псориазу или это - последствие наличия хронической, уродующий болезни. Мнение авторов - наследственные факторы составляют, по всей вероятности, фундаментальное условие предрасположенности к болезни, на которое различные стрессоры, в которые входят психосоциологические (психобиологические), активизируют эмоциональные  механизмы   стресса , вызывая начало или усиливая болезнь.

В последнее время большое значение придается пониманию психонейроиммунологии псориаза [28]. Было предположено, что нейропептиды играют важную роль в патогенезе псориаза [28][48][64][91] как нейромодулирующий фактор, ответственный за формирование  повреждений   кожи  при псориазе. Согласно этой теории,  повреждения  при псориазе связаны с производством некоторых нейропептидов  при   стрессе  и симметрия  повреждений  может быть вызвана двусторонним распределением кожных периферийных нервов [28]. Имеется значительное увеличение SP-содержащих нервов в кожных повреждениях при псориазе и эти повреждения иннервируются более плотно.

Было установлено, что в повреждениях при псориазе широко распространены нейропептиды SP и VIP. Локально произведенные нейропептиды SP, VIP и CGRP могут действовать как нейромедиаторы неврогенного воспаления. In vitro, SP влияет на функции дермальных и эпидермальных клеток, включая пролиферацию кератиноцитов [18][25][27][78][96]. SP может влиять на воспалительный ответ, стимулируя мононуклеарные клетки, изменяя эндотелиальные клетки и дегранулируя тучные клетки [22][95]. VIP также может стимулировать пролиферацию кератиноцитов. Этот эффект усиливается в присутствии лейкотриена B4 [98]. Пролиферация кератиноцитов - маркер псориаза, может быть запущена SP и VIP. SP-индуцированная пролиферация лимфоцитов может быть ответствена за измененную клеточную иммунную реакцию у пациентов с псориазом. Индукция ELAM-1 в эндотелии в ответ на SP даже больше чем на CGRP и VIP и может объяснить инициирование и развитие инфильтративных повреждений [70].

Терапевтическая эффективность нейропептид-модулирующих лекарств - косвенное доказательство важной роли нейропептидов при псориазе. Капсаицин, ингибитор SP, как сообщалось, улучшал псориаз, и пептид T, аналог VIP, оказался эффективным при лечении псориаза. Все эти результаты совместимы с гипотезой, что кожные нервы вместе с их нейропептидами играют ключевую роль в патогенезе псориаза [47][48]. Рассмотрение влияния нейропептидов на  механизмы  воспаления и иммунитет, также как их трофическое и стимулирующее влияние на рост клеток, могли бы указывать на участие нейропептидов в патогенетических  механизмах  псориаза.

Вероятный иммунопатогенетический  механизм  псориаза включает взаимные взаимодействия между мононуклеарными клетками в пределах дермы, включая активизированные T-клетки, макрофагами (клетки Лангерханса и кожные дендроциты) и кератиноцитами. В таком сложном взаимодействии между кератиноцитами и иммуноцитами вероятно участвует цитокин IL-8, фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha) и молекулы ICAM-1 [80]. Результаты исследований in vivo и in vitro, очертили взаимодействие между TNF-alpha, кожными дендроцитами и кератиноцитами, которые увеличивают экспрессию IL-8, ICAM-1 и трансформирующего фактора роста альфа (TGF-alpha). IL-8 известен как мощный хемотаксический фактор T-клеток. ICAM-1 является медиатором накопления и задержки (retention) T-клеток, что характерно для  повреждений  при псориазе. Увеличенное производство TGF-alpha кератиноцитами, индуцированное TNF-alpha, может вносить важный вклад в гиперплазию, потому что TGF-alpha - мощный митоген для кератиноцитов [21]. Также предполагалось, что кожные дедроциты играют важную роль в кожных воспалительных реакциях [41], потому анатомически они расположены между базальным слоем кератиноцитов эпидермиса и смежно с эндотелиальными клетками, осуществляющими контроль внешней и внутренней среды микроокружающей среды. Тучные клетки, хотя их количество увеличено в  повреждениях  при псориазе, не производят TNF-alpha или IL-8. Кожные тучные клетки, однако, связаны с TNF-alpha- содержащими дендроцитами. Показано, что SP стимулирует дегрануляцию тучных клеток, связанную с быстрой индукцией ELAM-1 [70]. Ингибирование тучных клеток блокирует способность SP стимулировать ELAM-1. Кожное капиллярное русло связано с преимущественно немиелинизированными волокнами, которые часто находятся в прямой близости к мембранам тучных клеток [114].

Эти ассоциации указывают, что неврогенный триггеринг тучных клеток может быть важен физиологически в некоторых патологических состояниях типа псориаза. Производство цитокинов при псориазе включает TNF-alpha и IL-8 и экспрессию ICAM-1. Эти данные могут объяснять несколько клинических и патологических наблюдений, что различные экзогенные и эндогенные стимулы могут вызывать начало псориаза (эффект Кебнера), возможно через кожные дендроциты, производящие TNF-alpha. Стимулы могут включать экзогенные факторы, которые воздействуют на  кожу  непосредственно, например травму, которая может повреждать большое число сенсорных нервных волокон, ведя к производству SP. SP, содержащийся в пределах кожных нервных волокон также может являться начальным медиатором каскада клеточных событий, включающих дегрануляцию тучных клеток, с последующей индукцией ELAM-1 на смежный эндотелий. Это облегчило бы местное накопление лейкоцитов в течение ранней, сосудистой фазы воспалительной реакции. Этот нейропептид также может быть произведен при сильном  стрессе  или при внутрипсихическом конфликте и затем взаимодействовать с тучными клетками и через кожные дендроциты производить TNF-alpha. Иные чем  стресс  эндогенные стимулы, также способные стимулировать псориаз, включают HIV, который может стимулировать кожные дендроциты через CD4, ICAM-1, литий, который может усиливать эффекты TNF-alpha и иммунные комплексы, которые, возможно, формируют взаимодействие стрептококковый антиген - антитело. В бляшках при псориазе повышены уровни IL-6, потому что TNF-alpha стимулирует его производство [42]; улучшение псориаза при лечении циклоспорином, вероятно вызвано свойством этого препарата ингибировать производство TNF-alpha [100].

АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ

Атопический дерматит - болезнь, характеризованная хроническими или рекуррентными  повреждениями , с сильным зудом и экзематозными папуловезикулярными повреждениями с образованием сухой корки и лихенификацией. Экссудативно-экзематозные повреждения обычно преобладают в раннем детстве, принимая во внимание, что у детей школьного возраста и взрослых чаще наблюдается зуд, лихеноидные папулы и лихенификация. Микроскопическая картина зависит от клинической морфологии болезни. Экссудативные повреждения представляют собой спонгиозные пузырьки, акантоз с гиперкератозом и паракератозом и периваскулярными инфильтрами (лимфоциты и гистиоциты с экзоцитозом). Лихенифицированные области эпидермиса затвердевают и содержит воспалительные клетки (лимфоциты и гистиоциты). Кроме того, имеется большое количество тучных клеток, что объясняет увеличенное содержание гистамина в хронических лихенифицированных очагах. В семье, не имевшей признаков атопии (аллергическая астма, сенная лихорадка, экзема при искусственном вскармливании или ''колыбельная шапочка'' - cradle cap), у младенца в возрасте приблизительно 3 месяца, развиватся острая, часто экссудативная и сильно зудящая экзема на лице (щеки и лоб) и других частях тела. Иногда  повреждения  становятся диффузными. Болезнь становится хронической. Периоды ремиссии, фактически не наблюдающиеся в серьезных случаях, чередуются с периодами рецидивов, улучшения и ухудшения. Приблизительно в 50 % случаев, дерматит достаточно часто исчезает когда ребенку становится больше года. В других 50 % случаях, дерматоз сохраняется, преимущественно где-нибудь на лице (брови, веки, вокруг рта).  Кожа  бледная, сероватая, холодная, сухая. Когда этот ребенок становится взрослым,  повреждения  подобны ранее описанным, но с более очевидными признаками лихенизации.

Дерматологи прошлых лет связывали атопический дерматит с нейропсихическими факторами, что подтверждается введением в девятнадцатом столетии термина нейродермит, принимая во внимание, что термин пруриго Бенье, все еще используются в Скандинавии. Кроме того, зуд, кажется, является лейтмотивом болезни, возможно самым психосоматическим из всех симптомов [46][49][65][85][86][87].
Кожное возбуждение в ранней стадии развития болезни, является важным фактором для роста и дифференцирования клеток [30][94]. В исследовании крыс [30], было обнаружено, что поглаживание  кожи  в ранней жизни, увеличивает гуморальный иммунитет в старости. У крыс, лишенных материнского вскамливания, прерывание активного осязательного возбуждения или отлучение от матери, было связано с уменьшением активности декарбоксилазы и бета-диаминовалериановой кислоты, которая является чувствительным индексом роста и дифференцирования клеток [94]. Было показано, что при преждевременных родах, младенцы, получавшие осязательную и кинестетическую стимуляцию, быстрее прибавляли в весе и показали большее количество зрелых неврологических рефлексов, чем в группе контроля [109]. Harlow [45], в ряде известных экспериментов с обезьянами, показал, что лишение контакта или комфорта контакта в ранней жизни, приводит к развитию чрезвычайно агрессивного поведения и другим психологическим проблемам. Все эти результаты подчеркивают влияние кожного восприятия и стимуляции на физическое и психологическое развитие. Понимание психобиологического единства человека делают невозможным рассмотрение развития ребенка отдельно от окружающей среды и обязывает нас оценивать не только ребенка но также и систему мать - ребенок с целью создания интерактивной симптоматологии.

Obermayer [81], один из отцов психосоматической дерматологии подчеркнул, что многие младенцы, рано лишенные грудного вскармливани, имеют психологическую травму, влияющую на развитие ребенка, которая может причинять серьезный ущерб эмоциональной стабильности. Многие исследователи, изучавшие психодинамику отношений матери и ребенка, очень часто сталкивались с атопическим дерматитом у ребенка. В 1950 г. сообщалось, что до 98 % детей с атопическим дерматитом росли без матери [75][85][86]. Нарушенные отношения мать-ребенок ухудшают существующий дерматоз [56]. Как сообщил Slany [108], дети с атопическим дерматитом часто находятся в конфликте с невнимательной, несдержанной и неадекватной матерью; это приводит к бессознательному запуску психосоматического  механизма  и продвижению к началу болезни. Эта модель могла бы работать следующим образом: ребенок или младенец неспособен защититься от психического конфликта, что вызывает внутреннюю напряженность и ведет к боли, депрессии и враждебности, сопровождаемой конверсией и регрессией. Вероятно, что в фазе конфликта с матерью, ребенок не находит переходной объект и, таким образом, трудности или невозможность развиваться нормальным путем выражаются в форме соматической кожной патологии [84][86].

Было отмечено, что пациенты с атопическим дерматитом имеют более сильные эмоциональные расстройства чем нормальные пациенты. Развод родителей, психиатрическая болезнь и болезни кожи часто отмечены в медицинской истории таких семей. Пациенты с атопическим дерматитом также имеют тенденцию быть более раздражительными, обиженными и враждебными чем люди, не имеющие экземы [54]. Имеется много сообщений об индивидуальности младенцев с атопическим дерматитом. Они обычно раздражительны, требовательны, несчастны и требуют большего кожного контакта, чем средний младенец.

Пациенты с кожной атопией часто бывают возбужденными, сомневающимися и агрессивными. Большинство из них имеют следующие характеристики: неполноценность и неадеквантность, подавляемая враждебность к родителям, эмоциональная неустойчивость, половые трудности с мазохистскими тенденциями и кожным эротизмом и довольно высокий уровень интеллекта [110]. Однако, никаких постоянных, специфических типов индивидуальности у пациентов с атопическим дерматитом найдено не было [77]. Во всех исследованиях было отмечено, что большинство пациентов с атопическим дерматитом имеют некоторую форму эмоционального расстройства [9][81]. Whit-lock [116], Champion и Parish [12] указали, что пациенты с атопией имеют ''противоречивый'' профиль индивидуальности.

Такие пациенты более вероятно имеют ответ в виде зуда на довольно незначительные сигналы и стимулы [56]. Возбудимость и активация ЦНС эмоциональным расстройством могут усиливать вазомоторный ответ и зуд. Это совместимо с наблюдением, что многие пациенты испытывают эмоциональный  стресс  перед инцидентом атопического дерматита [116]. Эмоциональное расстройство понижает порог зуда [4]. Атопический дерматит также изменяет индивидуальность. Из-за неприглядных  повреждений   кожи , понятны трудности, с которыми сталкиваются такие пациенты в личных отношениях.

Путь от эмоциональных явлений, которые авторы попробовали описать до запуска различных болезней, типичным представителем которых является атопический дерматит, пока еще полностью не разъяснен. Мультифакторный характер атопического дерматита делает его хорошей моделью для создания интегральной гипотезы патогенеза психосоматических болезней [46][49][85][86] в рамках психонейроэндокриноиммунологии.

Дальнейший существенный шаг в установлении связи между психоэмоциональным  стрессом  и периферическим ответом может быть сделан при экспериментальных исследованиях нейропептидов и их рецепторов и идентификация их участия в ЦНС и периферийных органах, включая  кожу  [46][47][48][84][85][86].

ОЧАГОВАЯ АЛОПЕЦИЯ (ALOPECIA AREATA)

Alopecia areata (АА) - довольно обычная форма алопеции, часто, но не всегда обратимая, характеризованная появлением одной или нескольких областей выпадения волос на голове или в области бороды (или других частей тела) без клинических признаков воспаления. В большинстве случаев, АА имеет тенденцию заживать спонтанно, но в некоторых она ведет к тотальной алопеции, особенно в случаях с препубертатным началом. Эта болезнь, как полагают, связана с резким переходом роста волосяного фолликула из фазы анаген в ранний катаген. Причина этого неизвестна, но предполагаются два патогенетических аспекта: психосоматическое и аутоиммуннное происхождение.

Greenberg [38] исследовал 45 пациентов с AA и обнаружил психические нарушения у 72 %, психотическую структуру у 9 % и шизофрению у 9 %. Только три из его пациентов не имели никаких умственных нарушений. Masters [69] упомянул о увеличении числа AA пациентов в течение последних недель перед высадкой союзников летом 1944 во Второй Мировой Войне. Anderson [1] сообщил, что 23 % его пациентов с AA имели шок или другой острый инцидент в анамнезе и что еще 22 % имели умственные нарушения. Проведя обзор литературы по психиатрическим событиям при AA, Egele и Tauschke [20] идентифицировали три группы пациентов: (1) с продолжающимся чувством потери, (2) с беспокойством и депрессивным поведением, (3) с изменениями индивидуальности, вызванными отсутствием или чрезмерным контролем матери. Кроме того, авторы пробовали связать психиатрические события жизни пациента с иммунологическими T-клеточными нарушениями и последующим иммунодефицитом [20]. Koo [59] считает, что частота психиатрических нарушений, связанных с AA, выше чем во всей популяции, подтверждая, что AA пациенты действительно могут иметь более высокий риск развития депрессивного эпизода, беспокойства, социальной фобии или параноидальных нарушений в некоторой точке их клинического курса.

Авторы также обнаружили (40 лет назад) у пациентов с AA высокую частоту признаков невроза и психической ''дисреактивности'', истинных психических болезней, патологических реакций на события и стрессоры а также состояние беспокойства. Острые (37 % случаев) и длительные (52 %) психические травмы были выявлены при интервью и психодиагностических тестах, прежде всего при тесте Rorschach [87][88].

Недавно авторы сосредоточили внимание на алекситимии у пациентов с AA. Термин алекситимия был введен Sifneos [107], чтобы обозначить кластер познавательных и эмоциональных характеристик, включая трудности описания субъективных чувств, бедную фантазию и познавательный тип, который является буквальным, прагматичным и внешне ориентированным. Алекситимия имеет следующие особенности: (1) трудности в идентификации и описании чувств, (2) трудности в различении между чувствами и эмоциональной активацией, (3) констрикция образного мышления вследствие недостаточности фантазии, (4) внешне ориентированный тип познания [79]. В исследовании мы обнаружили, что большинство пациентов с AA, резистентной к лечению, имели алекситимию [16][17][66][67][74].

КРАПИВНИЦА

Подозревать, что крапивница может вызваться психическими нарушениями, начали давно. Wilson наблюдал, что крапивница могла быть ''вызвана умственным волнением, беспокойством и неврастенией'' [84]. Hebra, Tilbury Fox и Stoke в 1930-х говорили о действии психических факторов в 79 % всех случаев крапивницы [116]. Такие наблюдения достаточно многочисленны. Obermayer [81], считал крапивницу ''дерматозом, в котором эмоциональные факторы вносят важный элемент''. Wittkower и Russel [117] предложили интересную интерпретацию, основанную на исследовании [35], где ''две трети пациентов считали, что они имели дефицит родительской и особенно материнской любви''. Эти результаты напоминают данные, полученные для атопического дерматита. Вообще, атопии, включают по крайней мере часть случаев крапивницы. Эти авторы также сообщили [117] о частых психопатологических фактах у пациентов с крапивницей: '' подавляемой агрессивности, мазохизме, подавляемом эксгбиционизме и регрессивном инфантильном кожном эротизме''. Опыт авторов говорит, что пациенты с крапивницей как группа, имеют постоянные характеристики индивидуальности: повышенную эмоциональную возбудимость и беспокойство, частое состояние сильного волнения, чувствительность и низкую самооценку [84].

При крапивнице стрессоры часто действуют как триггер. Griesemer и Nadelson [39] считают крапивницу дерматозом с самой высокой частотой эмоциональных триггеров - 68 % случаев и с минимальным биологическим инкубационным периодом - несколько минут. В опыте авторов, однако, имеются две парадигмы психогенной крапивницы, острая эмоциональная форма, которая следует за специфическими событиями с прозрачными причинно-следственными отношениями и хроническая форма, которую необходимо рассматривать как психосоматическую болезнь, в основе оторой лежит психодинамика. В обеих формах наблюдаются черты гиперэмоционального беспокойства [40]. Крапивница - скорее эмоциональная и психическая ''аллергия'' чем реальная аллергическая болезнь. В специфических иммунологических тестах, индукция IgE очевидна только для небольшой части случаев (< 20 %). Эмоциональный стресс может стимулировать тучные клетки, активность IgE и влиять на производство вазоактивных веществ - главных героев крапивницы, с участием некоторых нейропептидов типа SP, CGRP и VIP.

Источник