Чураев (Карп Юрич)

Иммунная система кожи и её роль в патогенезе псориаза.

В общем, пробежаться можно. Если есть базовые знания хотя бы в иммунологии. А так - абракадабра и бессмыслица))) - ЧМ

О. Р. Катунина

Иммунная система включает в себя центральные лимфоидные органы (костный мозг, тимус), в которых происходит развитие лимфоцитов и вспомогательных клеток, и периферические лимфоидные органы (лимфоузлы, селезенка, пейеровы бляшки), в которых непосредственно осуществляется иммунный ответ [1]. Помимо лимфоидной ткани, инкапсулированной в лимфоузлах и селезенке, в организме имеется неинкапсулированная лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей и слизистыми оболочками, в пределах которой реализуются как общие для иммунной системы, так и собственные уникальные механизмы.

Первым концепцию лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей (SALT — skin associated lymphoid tissue) сформулировал J. Streilin в 1978 г., который объединил этим понятием антигенпрезентирующие клетки (АПК) эпидермиса, Т-клетки, тропные к эпидермису, кератиноциты и регионарные дренирующие лимфоузлы [10]. Позже представления об иммунной системе кожи были расширены за счет включения иммунологически значимых клеток, локализующихся главным образом в дерме: тканевых базофилов, макрофагов, эндотелия лимфатических и кровеносных сосудов [2].Таким образом, с позиций учения о лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей, последнюю в настоящее время рассматривают как лимфоэпителиальный орган, обеспечивающий лимфоцитам оптимальное микроокружение и условия для реализации иммунного ответа. Существенным достижением, исходя из этой концепции, является признание участия покровного эпителия в формировании иммунорегуляторной зоны, или так называемого иммунорегуляторного компартмента органа [3, 4]. Эпидермис является непрерывно обновляющейся тканью, клетки которой пролиферируют (делятся) постоянно. Сигнал стимуляции роста, приходящий извне, активирует рецепторы на поверхности эпителиоцитов и посредством протеинкиназ индуцирует фосфорилирование протеинов, стимулируя таким образом пролиферацию [5]. (Это, друзья мои, ошибочное представление! Человек, который пишет про "индукцию пролиферации кератиноцитов", просто не знает базовых принципов управления в биологии: всё управляется ТОРМОЖЕНИЕМ, а не "стимуляцией". Поэтому никакого "сигнала стимуляции, приходящего извне", просто НЕТ В ПРИРОДЕ! Всё и так всегда будет размножаться по максимуму, если это как-то не регулировать. Это как сорняки в огороде, а вовсе не как помидоры в теплице! Регуляция - да, есть. Стимуляции - нет и в помине! И разница в двух таких подходах ОЧЕНЬ существенна для понимания физиологии псориаза - читаем статью о формировании бляшек http://uvbnb.ru/board/chem_boleem/psoriaz/kak_stress_proizvodit_psoriaz/13-1-0-37#4 -ЧМ)

Изначально покровный эпителий в биологическом плане предназначен осуществлять барьерную функцию и восстанавливать ее при повреждениях. Эта функция закреплена в филогенезе, начиная с растений и насекомых, не обладающих сколько-нибудь значимой иммунной системой [6]. Частично эта функция сохранилась у человека в виде продукции клетками покровного эпителия ряда ростовых факторов, которые участвуют в обеспечении нормальной клеточной пролиферации и дифференцировки. Эволюционное развитие сопровождалось формированием иммунной системы как инструмента более гибкой приспособительной функции, позволяющей достаточно быстро и адекватно реагировать на разнообразные внешние и внутренние воздействия, и постепенно эти механизмы заняли доминирующее положение в регуляции жизнедеятельности покровного эпителия. (Эпидермиса в нашем случае. Псориаз - продукт эпидермиса, а не каких-то прочих "покровных эпителиев", которых в организме тьма. Читаем при желании статью про эпидермис. http://uvbnb.ru/board/o_suti_problemi/nauka/istorija_odnoj_kozhi/18-1-0-12 -ЧМ)

При повреждении эпидермиса различными физическими, химическими и биологическими агентами происходит активация кератиноцитов, в результате чего они приобретают свойства иммуноцитов и начинают сами продуцировать цитокины и выполнять функции АПК (Антиген-Презентирующих Клеток -ЧМ). Вырабатывая ряд цитокинов, кератиноциты способствуют привлечению иммунокомпетентных клеток, формируя тем самым клеточный ансамбль, необходимый для инициации иммунного ответа [1]. Кроме того, установлено, что клетки эпидермиса могут влиять на пролиферацию и дифференцировку незрелых предшественников Т-лимфоцитов посредством фермента дезоксинуклеотидилтрансферазы, количество которого уменьшается по мере созревания Т-лимфоцитов [7].Если микроокружение лимфоидного органа, которое создают, в частности, клетки эпидермиса, является так называемой "оседлой” составляющей (Какой ещё такой "лимфоидный орган" в эпидермисе?? Какая ещё "осёдлая составляющая", кроме клеток Лангерганса??? Чушь какая-то... -ЧМ), то непосредственно лимфоидная ткань благодаря непрерывной рециркуляции лимфоцитов является постоянно обновляющейся клеточной популяцией.

В здоровой коже всегда обнаруживается небольшое количество лимфоцитов, локализованных вокруг посткапиллярных венул поверхностного сосудистого сплетения и придатков кожи. Именно здесь находится зона взаимодействия эндотелиоцитов и лимфоцитов, которое осуществляется посредством адгезивных молекул эндотелиально-лейкоцитарного прилипания [8]. Методом иммунофенотипирования установлено, что около 90% лимфоцитов кожи составляют Т-лимфоциты, которые располагаются преимущественно в верхних слоях дермы. Отношение хелперы/супрессоры в среднем составляет 0,93—0,96 [2, 9]. Небольшое количество Т-лимфоцитов присутствует и в эпидермисе. Внутриэпителиальные лимфоциты, по-видимому, принимают участие в элиминации антигенов [10].В-лимфоциты составляют около 10% и встречаются преимущественно в глубоких отделах дермы [9].

Часть лимфоцитов переживает определенный этап оседлости и по мере созревания вступает в лимфо- и гемоциркуляцию, в результате чего формируется рециркулирующий пул лимфоцитов, несущих на своей поверхности мембранные рецепторы для распознавания чужеродных молекул. В дальнейшем при запуске процессов миграции формируется функциональный комплекс, включающий эпидермис, дерму и регионарные лимфоузлы, который обеспечивает развитие Т-клеточного иммунного ответа. При этом отмечается избирательность миграции, получившая название хоуминга (англ.— home — дом). Подобная избирательность связана с приобретением эффекторными лимфоцитами каких-то новых свойств, которые может сообщить лимфоциту только местное микроокружение.Таким образом, кожа является высокоорганизованным периферическим органом иммунной системы и активно участвует в генерации иммунных ответов. Это способствует более глубокому пониманию роли иммунных реакций в патогенезе различных воспалительных дерматозов.

Особый интерес представляет развитие в коже иммунного ответа в виде гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), при котором восприятие антигенного сигнала осуществляется в эпидермисе, индуктивный межклеточный контакт реализуется в регионарных лимфоузлах, а эффекторная фаза разворачивается в дерме и эпидермисе.

ГЗТ представляет собой самую медленную форму клеточного иммунного ответа. Антигенная стимуляция может быть как экзогенной, так и эндогенной. Особенность клеточной основы ГЗТ состоит в том, что ее эффекторными клетками являются не цитотоксические лимфоциты, а CD4+ Т-хелперы, продуцирующие цитокины. Преимущественное вовлечение в процесс этих клеток, причем в Тh-1 варианте, связано с особенностями презентации антигена.

В первую или индуктивную фазу реакции ГЗТ антигенпрезентирующие клетки распознают антиген с помощью молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС-II) и доставляют его в регионарные лимфоузлы. Предполагают, что в коже функцию АПК выполняют отростчатые эпидермоциты, или клетки Лангерганса, которые являются клетками костномозгового происхождения. Клетки Лангерганса локализуются в эпидермисе супрабазально, небольшое количество их обнаруживается в дерме. Они имеют от 2 до 12 отростков, благодаря которым значительно увеличивается клеточная поверхность, и отличаются от других типов дендритных клеток наличием цитоплазматических гранул Бирбека. Существуют зоны, где плотность клеток Лангерганса значительно снижена. Показано, что с возрастом количество этих клеток в эпидермисе значительно уменьшается [11]. Известно, что миграция клеток Лангерганса в эпидермис находится в зависимости от экспрессии НLA-DR-антигенов клетками эпидермиса [12].

В паракортикальной зоне лимфоузлов АПК презентируют антигены "наивным” Т-хелперам за счет распознавания комплекса МНС-II + антиген с помощью молекулы Т-клеточного рецептора, а интерлейкин-12, продуцируемый АПК, стимулирует дифференцировку Т-хелперов в сторону Th-1. Результатом этого взаимодействия являются активация соответствующих клонов Т-лимфоцитов и выработка ими интерлейкина-2, который обеспечивает несколько (3—4) делений клеток, после чего Т-хелперы с измененным набором мембранных молекул адгезии покидают лимфоузлы и расселяются в периферических органах иммунной системы, в том числе в коже и слизистых оболочках. Итогом индуктивной фазы иммунного ответа является готовность организма на введение разрешающей дозы антигена или на его повторное поступление. Индуктивная фаза никак не проявляет себя клинически.

Приблизительно через 30 сут формируются так называемые Т-клетки памяти, после чего развивается эффекторная фаза реакции ГЗТ: при повторном поступлении антигена с ним контактируют предактивированные Th-1-лимфоциты, и при дополнительной костимуляции через молекулу CD28 они активируются и выделяют ряд цитокинов, таких, как интерферон a, интерлейкин-2, фактор некроза опухоли, гранулоцитмакрофагальный — колониестимулирующий фактор и др., которые активируют макрофаги и способствуют развертыванию всего комплекса иммунного воспаления, что можно наблюдать как клинически, так и морфологически [1, 2].

ГЗТ является универсальной воспалительной реакцией, и различные ее вариации лежат в основе многих хронических дерматозов, в частности псориаза и красного волосяного лишая Девержи и др. (Вот только одно не понятно: вся эта навороченная и детально изученная кухня начинается с АНТИГЕНА (какого-то чужеродного объекта биологической природы). КАКОЙ же антиген запускает псориаз?? Или любой?))) А псориаз, как реакция на испуг, - чем запускается иммунная реакция "замедленного типа"? Фигня это всё, товарищи! Заморочивание мозга! - ЧМ)

Псориаз — хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, популяционная частота которого, по разным данным, составляет от 1 до 3%. Несмотря на многочисленные исследования, псориаз остается актуальной проблемой дерматологии, так как ни одна из существующих гипотез патогенеза не является общепризнанной.

Клинические проявления псориаза подробно описаны в фундаментальных отечественных и зарубежных руководствах по дерматологии [13—16].
Различают несколько клинических разновидностей псориаза: бляшечный, каплевидный, экссудативный, пустулезный (локализованная ладонно-подошвенная форма Барбера и генерализованная форма Цумбуша), псориатическую эритродермию. В течении псориаза выделяют три стадии: стадия прогрессирования, стационарная и регресса. Особенностью современного течения псориаза является изменение структуры дерматоза с развитием тяжелых форм, устойчивых к терапии [17].

Гистологические изменения кожи при псориазе также достаточно хорошо известны и в целом характеризуются выраженной гиперплазией эпидермиса, нарушением нормальных процессов кератинизации в виде паракератоза и редукции зернистого слоя. В период прогрессирования острая фаза сопровождается экзоцитозом нейтрофильных лейкоцитов с образованием в роговом слое и в зоне паракератоза микроабсцессов Мунро. Вокруг извитых, полнокровных капилляров сосочковой дермы выявляются мононуклеарные инфильтраты, которые представлены лимфоцитами, гистиоцитами, небольшим количеством нейтрофильных лейкоцитов [16, 18, 19]. В стадии регресса, а также при лечебном патоморфозе перечисленные признаки могут быть выражены недостаточно четко или отсутствовать.

Наибольшие затруднения для гистологической диагностики представляет псориатическая эритродермия, так как типичные проявления псориаза выражены нечетко и могут маскироваться выраженной воспалительной инфильтрацией [33]. Так, по мнению C. Tomasini и соавт. [20], диагностическая ценность морфологического исследования при эритродермической форме псориаза сомнительна.

В 70-х годах XX века была предложена концепция патогенеза псориаза, согласно которой эпидермальная пролиферация в псориатических бляшках являлась следствием иммунных нарушений в результате образования аутоантител в ответ на повреждение кератиноцитов [21, 22]. Обсуждалась также точка зрения относительно того, что Тh-лимфоциты могут перекрестно реагировать с эпидермальными кератинами, антигенная структура которых частично сходна со структурой стрептококков [23]. Чуть позже появились сообщения, указывающие на роль Т-лимфоцитов в формировании псориатических очагов [24]. В работах зарубежных и отечественных авторов изучалась экспрессия различных цитокератинов в эпидермисе. В частности, было установлено наличие и расширение зоны экспрессии кератина 16, характерного для быстрорастущих тканей, и инволюкрина, появление которого свидетельствует о раннем ороговении клеточных мембран, что нарушает формирование нормального рогового слоя [25, 26]. Положительный терапевтический эффект от применения циклоспорина послужил доказательством того, что основным патогенетическим звеном иммунного воспаления являются Т-лимфоциты [21].

В дальнейшем эту теорию подтвердили опыты по пересадке SCID-мышам (мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом) лоскутов видимо здоровой кожи от больных псориазом. Сама по себе эта хирургическая манипуляция не провоцировала трансформацию пересаженной кожи в псориатическую бляшку, однако это происходило после дополнительного введения в кожу активированных лимфоцитов. Способность формировать псориатические бляшки выявлялась не у всех типовТ-клеток. Установлено, что этой способностью обладали CD4+ клетки, в то время как CD8+ клетки были лишены такой активности. Более того, формирование бляшек инициировали только активированные лимфоциты от больных псориазом, в то время как лимфоциты здоровых лиц не вызывали никаких изменений [27—29] (Ну это понятно, что только активированные лимфоциты вызывают в экспериментах псориаз. Не понятно только, ЧТО их у "больных псориазом" активирует! - ЧМ). В многочисленных исследованиях наличие различных субпопуляций Т-лимфоцитов определяют с помощью фенотипирования с моноклональными антителами. Однако с тех пор как участие Т-лимфоцитов в патогенезе псориаза стало очевидным, до настоящего момента вопрос о характере лимфоэпителиальных взаимоотношений остается предметом острых дискуссий. По мнению одних исследователей, первично возникают изменения в эпидермисе, а в ответ на это развивается иммунологическая реакция в дерме. (Вот это лично я так считаю - ЧМ) Другие полагают, что изменения в эпидермисе являются следствием нарушений в Т-клеточном звене иммунной системы кожи. Эта проблема остается актуальной, учитывая большое разнообразие провоцирующих факторов (генетическая предрасположенность, микротравмы, локальная хроническая инфекция, медикаментозное воздействие, стрессы, психические травмы, сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта и др.) [30].

В многочисленных исследованиях получены доказательства наличия в инфильтратах CD4+ и CD8+ лимфоцитов. Однако данные авторов весьма противоречивы, одни исследователи указывают на преобладание CD4+ клеток [31] , другие — отмечают увеличение CD8+ субпопуляции. Предлагались концепции, предполагающие участие в патогенезе только CD4+ или только CD8+ клеток. Вероятно, взаимодействие этих клеточных субпопуляций динамично отражает разные фазы псориатического процесса. Так, по мнению B. Baker [32], активная фаза псориаза связана с увеличением количества CD4+ лимфоцитов, в то время как при стабилизации течения заболевания в инфильтратах увеличивается количество CD8+ клеток. В разные стадии заболевания соотношение хелперы/супрессоры может быть различным. Таким образом, активность патологического процесса при псориазе отражается в балансе CD4+ и CD8+ лимфоцитов и их взаимодействии с АПК. (Прям помешались все на антиген-презентирующих клетках! Вот прям как будто это единственный иммунный механизм в человеческом теле! А ведь это - звено специфического иммуннитета, а в псориазе скорее всего работает иммунитет НЕспецифический, чисто клеточный. -ЧМ)

Известно также, что наличие CD4+ и CD8+ лимфоцитов в инфильтратах неспецифично для псориаза, а служит одним из показателей процесса иммунного воспаления, которое является патогенетической основой многочисленных хронических дерматозов, таких, как атопический дерматит, розовый лишай, красный плоский лишай и др. [32]. (Не основой дерматозов оно является, а основой их видимой снаружи симптоматики - не более того. -ЧМ)

В целом, можно выделить ряд ключевых моментов в развитии стереотипной воспалительной реакции ГЗТ, составляющей с теми или иными вариациями основу многих хронических дерматозов, в том числе и псориаза. Сама реакция носит динамичный характер, поэтому порой так разноречивы данные различных авторов. Количественные показатели соотношения клеточного состава инфильтрата и уровня цитокинов должны анализироваться с учетом фаз воспалительного процесса. По-видимому, основная проблема заключается в дизрегуляции кооперативного ответа основных фигурантов воспалительной реакции, ведущей к незавершенности ее в силу дефекта регулирующих механизмов в том или ином звене. (Какая верная мысль! Но только нервы почему-то в качестве "регулирующих механизмов" даже и не рассматриваются. Зато всё внимание - к ГЗТ, не имеющей к делу вообще никакого отношения, хотя бы потому, что псориаз может как расцвесть с нуля за неделю, так и исчезнуть, а уж нейродермит - и вообще зе несколько часов, при том что сроки ГЗТ - недели и месяцы. Чума! - ЧМ)))

Другой важной проблемой при оценке ГЗТ в коже является влияние соединительнотканной стромы. Явный приоритет исследований лимфоэпителиальных взаимоотношений в развитии ГЗТ сопровождается чрезвычайно скудной информацией, касающейся изменений коллагеновых волокон и межуточного вещества дермы, хотя модулирующая роль стромального компонента неоспорима. Без учета данного фактора очень трудно составить объективную характеристику этого сложного процесса.

Литература
1. Ярилин А.А. Кожа как часть иммунной системы. Materia medica 1994;2:7—36.
2. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М: Медицина 1999;608.
3. Brandtzaetg P., Jahnsen F.L., Farstad I.N., Haraldsen G. Mucosal immunology of the upper airways: an overview. Ann NY Acad Sci 1997;830:1—18.
4. Быкова В.П., Сатдыкова Г.П. Морфофункциональная организация лимфоэпителиальных органов глотки человека. Известия АН: Серия биологическая 2002;4:463—471.
5. Janet A. Fairley and Deniel Zivony. Epidermal kinetics and regulation of cell proliferation. The Biology of the Skin. New York — London 2002;201—206.
6. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М: Медицина 1969;610.
7. Rubenfeld M.R., Silverston A.E., Knowles D.M. et al. J. Invest Dermatol 1981;77:221—224.
8. Shimizu Y., Newman W., Tanaka Sh. Immunol Today 1992;13:106—112.
9. Krezbach H. Z Hautkr 1980;55:302—309.
10. Streilin J.W. J Invest Dermatol 1978;71:167—171.
11. Персина И.С. Клетки Лангерганса — структура, функция, роль в патологии. Арх патол 1985;2:86—93.
12. Roberts L.K., Krueger C.L., Daynes R.A. J Immunol 1985;134:3781—3784.
13. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. Под ред. Ю.К. Скрипкина, В.Н. Мордовцева. М: Медицина 1999;116—157.
14. Дифференциальная диагностика кожных болезней. Руководство для врачей. Под ред. Б.А. Беренбейна, А.А. Студницына. М: Медицина 1989;672.
15. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К. и др. Дерматология. Атлас-справочник.М: Практика 2001;1088.
16. Lever, Walter F. Histopathology of the skin. Philadelphia: J.B. Lippincott Company 1983;848.
17. Милевская С.Г., Суколин Г.И., Куклин В.Т., Торбина О.В. Псориатический артрит (патогенез, клиника, диагностика, лечение). Казань 1997.
18. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов А.М., Мордовцев В.Н. Патоморфология болезней кожи. Руководство для врачей. М: Медицина 2003;496.
19. Ackerman A.B. et al. Histologic Diagnosis of inflammatory Skin Diseases: An Algorithmic Method Based on Pattern Analysis, Second Edition. Pennsylvania (USA) 1997.
20. Tomasini C., Aloi F., Solaroli C., Pippione M. Psoriatic erythroderma: a histopathologic study of forty-five patients. Dermatology 1997;194:2:102—106.
21. Guilhou J.J., Meynadier J., Clot J. New concepts in the pathogenesis of psoriasis. Br J Dermatol 1978;98:5:585—592.
22. Beutner E.H. (ed) Autoimmuniti in Psoriasis. CRC Press 1982.
23. Valdimarsson H., Sigmundsdottir H., Jonsdottir I. Is psoriasis induced by streptococcal superantigens and maintained by M-protein-specific T cells that cross-react with keratin? Clin Exp Immunol 1997;107:Suppl 1:21—24.
24. Valdimarsson H., Baker B.S., Jonsdottir I., Fry L. Psoriasis: a disease of abnormal keratinocyte proliferation induced by T lymphocytes. Immunol Today 1986;7:257—259.
25. Gerritsen M.J., Elbers M.E., de-Jong E.M., van-de-Kerkhof P.C. Recruitment of cycling epidermal cells and expression of filaggrin, involucrin and tenascin in the margin of the active psoriatic plaque, in the uninvolved skin of psoriatic patients and in the normal healthy skin. J Dermatol Sci 1997;14:3:179—188.
26. Суханова Н.М. Комплексная патогенетическая терапия больных псориазом с применением кальципотриола под контролем иммуногистохимических показателей кожи: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2003.
27. Nickoloff B.J., Kunkel S.L., Burdick M. et al. Sever combined immunodeficiency mous and human psoriatic skin chimeras. Validation of new animal model. Am J Pathol 1995;146:3:580—588.
28. Nickoloff B.J. The immunologic and genetic basis of psoriasis. Arch Dermatol 1999;135:9:1104—1110.
29. Gilhar A., David M., Ullmann Y. et al. T-lymphocyte dependence of psoriatic pathology in human psoriatic skin grafted to SCID mice. J Invest Dermatol 1997;109:3:283—288.
30. Сергеев А.Ю., Караулов А.В., Сергеев Ю.В. Иммунодерматология: иммуноло