Чураев (Карп Юрич)

Про то, что ещё, кроме витилиго, встречается у людей с проблемами щитовидки

Энтони Уитман – профессор медицины и декан медицинской школы университета Шеффилда и консультант-эндокринолог шеффилдского госпиталя. После окончания университета в Ньюкастле, работал под руководством сэра Кита Петерса в Королевской Медицинской школе постдипломного образования в Лондоне и университете Кембриджа, а также с профессором Рэгом Холлом в Кардифе и Тони Фаучи в Национальном Институте Здоровья (Бифезда, США). Его основные работы посвящены в иммунной регуляции и генетике аутоиммунных эндокринных заболеваний, в первую очередь, заболеваний щитовидной железы. В прошлом был издателем журнала Clinical Endocrinology, а в настоящее время издает журнал Clinical and Experimental Immunology, а кроме того является ассоциированным издателем журнала Endocrine Reviews. В 2002 году профессор Уитман получил премию компании МЕРК Европейской тиреоидной ассоциации.

Положение о том, что у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (АЗЩЖ) повышен риск развития других аутоиммунных заболеваний в настоящее время является общепринятым. Многие наблюдения в этой области, которые были опубликованы на протяжении последних десятилетий, часто базируются на достаточно небольших выборках пациентов. Целью этого обзора является обобщение самой последней информации об ассоциации АЗЩЖ с другой автоиммунной патологией, которое возможно будет противоречить существующим догмам. Современные диагностические методы, базирующиеся на последних достижениях иммунологии также способствовали переосмыслению этой ассоциации. К настоящему времени отсутствуют данные анализа соотношения затрат и пользы от тестирования пациентов с АЗЩЖ на предмет других аутоиммунных заболеваний, тем не менее общие принципы такого скрининга могут быть предложены.

[вверх] [к оглавлению]

ВВЕДЕНИЕ

Прежде всего, следует указать на ряд положений, которые необходимо иметь в виду при обсуждении исследований, изучавших эту проблему [1]. Распространенность АЗЩЖ умноженная на долю пациентов с АЗЩЖ и сопутствующей аутоиммунной патологией должна быть равна распространенности изолированных аутоиммунных заболеваний умноженной на долю пациентов, у которых они сочетаются с АЗЩЖ. В связи с этим, так как АЗЩЖ встречаются достаточно часто, а другие аутоиммунные заболевания – напротив, достаточно редки, более адекватно судить о распространенности их сочетания позволяют исследования, в которых изучается распространенность АЗЩЖ среди лиц с другой аутоиммунной патологией, а не наоборот. Неконтролируемые исследования могут стать источником ошибочных представлений, а контролируемые исследованиях контрольные группы зачастую набираются не одновременно (исторический контроль) или не вполне корректно, например, без учёта уровня потребления йода в популяции. Во многих исследованиях не производится расчет статистической мощности, что особенно характерно для исследований, опровергающих взаимосвязь заболеваний. В этом обзоре хотелось бы сфокусироваться на недавних исследованиях случай-контроль и высказать пожелания в отношении будущих проектов.

АЗЩЖ встречаются при обоих вариантах аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС) (табл. 1). АПС 1 типа (АПС-1) является аутосомно-рецессивным заболеванием, обусловленным мутацией гена AIRE (аутоиммунный регулятор, в результате которой нарушается экспрессия органоспецифических аутоантигенов в тимусе в период формирования Т-клеток. Это приводит к нарушению иммунной ауторегуляции, в том числе и по отношению к аутоантигенам щитовидной железы (ЩЖ) [2]. Недавно описанная мутация гена AIRE (G228W в экзоне 6) по не вполне понятным причинам строго ассоциирована с развитием в рамках АПС-1 аутоиммунных тиреопатий [2]. При спорадически встречающихся АЗЩЖ мутации гена AIRE выявлены не были [3].

АПС 2 типа (АПС-2) наследуется аутосомно-доминантно, при этом АЗЩЖ являются одним из трёх основных составляющих этого синдрома (табл. 1). Очевидно, что АПС-2 может не быть в полной мере выражен клинически, но наличие соответствующих антител сопровождается повышенным риском развития ещё одного аутоиммунного заболевания в будущем [4]. Причины значительной, но не полной пенетрантности АПС-2 в семьях неизвестны, но у пациентов при этом определяется более выраженная ассоциация с гаплотипами HLA-A1,-B8 и -DR3, чем при спорадически встречающихся аутоиммунных заболеваниях. В недавнем очень важном исследовании было показано, что при АПС-2 регуляторные CD4+ и CD25+ Т-клетки имеют нормальный фенотип, но у них определяется нарушение способности подавлять пролиферацию Т-клеток, чего не было обнаружено при спорадических аутоиммунных заболеваниях [5]. В связи с этим можно сделать вывод о том, что АПС-2 является заболеванием, при котором наследуется нарушение регуляции функции Т-клеток, изучение сути которого может привести к обоснованию гетерогенности аутоиммунных заболеваний.

Кроме того, следует заметить, что многие органоспецифические аутоиммунные заболевания отчасти связаны с генетической предрасположенностью, которая определяется полиморфизмом двух генов, обеспечивающих регуляцию функции Т-клеток: CTLA-4 и PTPN-22 [6, 7]. Возможно, их особенности и определяют гетерогенность аутоиммунных заболеваний. Так, известная ассоциация ревматоидного артрита (РА) с полиморфизмом 1-го экзона CTLA-4 не была обнаружена после того, как из обследованной выборки были исключены пациенты с АЗЩЖ [8].

Таблица 1. Аутоиммунные полигландулярные синдромы

	АПС-1	АПС-2
Распространенность	1 на 10 - 20 тыс. в Финляндии, Иране и Сардинии, очень редко в других регионах	1 на 20000
Наследование	Аутосомно-рецессивное	Аутосомно-доминантное
Мужчины: женщины	1:1	3:1
Возраст манифестации	Детство	30 - 40 лет
Основные компоненты	Гипопаратиреоз, болезнь Аддисона, слизисто-кожный кандидоз	АЗЩЖ (75%), сахарный диабет 1 типа, болезнь Аддисона
Дополнительные компоненты	Сахарный диабет 1 типа, эктодермальная дистрофия, гипогонадизм, витилиго, гнездная алопеция, АЗЩЖ (4 %)	Витилиго, гнездная алопеция, пернициозная анемия

[вверх] [к оглавлению]

АУТОИММУННЫЕ ЭНДОКРИНОПАТИИ

Сахарный диабет 1 типа (СД-1)

На сегодняшний день известно, что СД-1 и АЗЩЖ ассоциированы, но степень этой ассоциации остается не вполне понятной, отчасти в связи с длительностью периода наблюдения пациентов в различных исследованиях, посвященных этому вопросу, поскольку в отличие от СД-1 для АЗЩЖ не характерна столь типичная и яркая клиническая манифестация. Так, среди 399 пациентов с СД-1 (средний возраст 26 лет), у 22% определялись антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО), носительство которых среди этих пациентов было ассоциировано с носительством антител к глутамат-декарбоксилазе [9]. Тем не менее, нарушение функции ЩЖ выявлялось только у 9% этой выборки. В другом исследовании субклинический гипотиреоз, наиболее вероятно аутоиммунного генеза, был обнаружен у 12% среди 605 пациентов с СД-1, однако его распространенность среди пациентов старше 40 лет не отличалась от таковой среди пациентов с СД 2 типа [10]. По другим данным, среди 216 пациентов (средний возраст 13 лет), у 10% определялись АТ-ТПО, при этом в случае сочетания носительства АТ-ТПО и АТ-ТГ риск развития нарушения функции ЩЖ был максимален (50%) [11]. Наконец, в ещё одном недавнем исследовании, в которое были включены 187 пациентов (средний возраст 16 лет), АТ-ТПО и/или АТ-ТГ были выявлены в 18,4% случаев, по сравнению с 7,8% случаев среди родственников первой линии родства и 3,3% в контрольной группе [12]. Авторы представленных исследований рекомендуют проведение скрининга на АЗЩЖ среди пациентов с СД-1 и их родственников первой линии родства, тем не менее, экономическая рациональность такого скрининга никем не оценивалась. Возможно тот факт, что у пациенток с СД-1 в три раза чаще, чем в общей популяции встречается послеродовый тиреоидит, свидетельствует в пользу скрининга, особенно на фоне растущего числа аргументов в пользу такого скрининга даже в общей популяции [13].

Болезнь Аддисона

Как и в случае с СД-1 известна ассоциация АЗЩЖ и болезни Аддисона аутоиммунной этиологии и многие клиницисты рекомендуют периодическую оценку функции ЩЖ у пациентов с изолированным гипокортицизмом. По данным одного польского исследования, в которое вошли 148 пациентов с болезнью Аддисона, АТ-ТПО были выявлены в 83%, а АТ-ТГ – в 35% случаев, при этом у 29% пациентов выявлялось нарушение функции ЩЖ [14]. Это наиболее высокие показатели среди всех опубликованных по проблеме. Кстати говоря, антимикросомальные антитела определялись только у 56% пациентов, что демонстрирует зависимость результатов подобного рода исследований от использовавшихся методов. В итальянском исследовании, в которое вошла очень большая когорта (>4000) пациентов с АЗЩЖ, изучалась распространенность носительства антител к коре надпочечников, которые являются маркером болезни Аддисона; эти антитела были выявлены только у 1% пациентов [15]. У 6 из этих 41 пациента с антителами к коре надпочечников на протяжении последующих 2 – 6 лет развилась болезнь Аддисона. В общем и целом, при болезни Аддисона чаще обнаруживается аутоиммунный гипотиреоза, а не болезнь Грейвса. Определение у пациентов с впервые диагностированной болезнью Аддисона уровня ТТГ и АТ-ТПО, видимо, является целесообразным, поскольку позволяет отнести пациентов к группе риска по развитию в дальнейшем АЗЩЖ. С другой стороны, определение уровня антител к коре надпочечников у всех пациентов с АЗЩЖ вряд ли оправдано.

Аутоиммунный гипофизит

В литературе опубликовано достаточно много описаний пациентов с вероятным диагнозом аутоиммунного поражения гипофиза, но истинная распространенность этого редкого заболевания остается неизвестной, поскольку клинический спектр этой патологии не вполне понятен, а диагностические критерии практически отсутствуют [16]. В нескольких случаях описывается его сочетание с АЗЩЖ, включая самое первое описание, в котором пациент умер от лимфоцитарного гипофизита и у него был верифицирован тиреоидит Хашимото [17]. Ещё более интересным свидетельством являются случаи вторичного гипокортицизма вследствие изолированного дефицита АКТГ: в серии случаев из 25 человек он в 56% сочетался с аутоиммунным гипотиреозом, а в 16% – с болезнью Грейвса [18]. Взаимосвязь аутоиммунного гипофизита и изолированного дефицита АКТГ не вполне понятна. Ещё одним заболеванием с вероятно аутоиммунным генезом, по крайней мере, в части случаев, является несахарный диабет. Циркулирующие антитела против вазопрессин-секретирующих клеток выявляются у трети пациентов с идиопатическим несахарным диабетом, при этом в этих случаях он достаточно часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, как правило, с АЗЩЖ [19]. Ещё более противоречивы последние публикации относительно выявления антигипофизарных антител при помощи иммунофлюоресцентных методов, которые были обнаружены у 20% пациентов с болезнью Грейвса (n = 59) и у 28% пациентов с АИТ (n = 80) [20]. У четырёх взрослых пациентов с АИТ с наиболее высоким уровнем антител к гипофизу был выявлен дефицит гормона роста. Полученные данные требуют подтверждения, в том числе и потому, что дефицит гормона роста в данном случае мог быть связан с тем, что у пациентов не компенсировался гипотиреоз.

Гипопаратиреоз

Несмотря на то, что гипопаратиреоз является основным компонентом АПС-1, аутоиммунное поражение паращитовидных желёз встречается весьма редко, особенно то, что касается спорадических форм. Возможно ключевым антигеном при этом заболевании является кальций-чувствительный рецептор паратиреоидных клеток. Так, среди 51 индийского пациента с идопатическим гипопаратиреозом антитела к кальций-чувствительному рецептору при помощи иммуноблоттинга были выявлены в 49% случаев, при этом следует заметить, что эти же антитела определялись у 13% контрольной группы [21]. Среди обследованных пациентов АТ-ТПО определялись у 6% и ни у кого в контрольной группе, но это отличие было статистически не значимо. Для понимания патогенеза этого заболевания и его связи с АЗЩЖ нужны дальнейшие исследования.

Первичная недостаточность яичников

Роль аутоиммунных процессов в патогенезе первичной недостаточности яичников не ясна за исключением тех случаев, когда она сочетается с болезнью Аддисона. В последнем случае есть хорошие доказательства того, что оба заболевания обусловлены аутоиммунным процессом против стероидпродуцирующих клеток коры надпочечников и яичников. Делалось много попыток идентификации специфического яичникового антигена, который является объектом атаки иммунной системы при первичном гипогондадизме, но четких данных в этом плане получено не было. В обзоре, который объединил 20 случаев первичной яичниковой недостаточности, у 15% пациентов определялись сопутствующие аутоиммунные заболевания, наиболее часто (12%) АЗЩЖ [22]. Эти показатели превышают ожидаемую распространенность АЗЩЖ, но окончательно об этом можно судить только на основании контролируемых исследований с несмещенными выборками. Кроме того, остается не понятным, определяется ли в данном случае сочетание первичного гипогонадизма и АЗЩЖ аутоиммунными процессами; так синдром Тернера, при котором первичный гипогонадизм имеет другой генез, также ассоциирован с АЗЩЖ.

Табл. 2. Ассоциация различной патологии с АЗЩЖ

Заболевание	Распространенность носительства АТ-ТПО, %	Распространенность АЗЩЖ, %
Болезнь Аддисона (спорадическая)	10–50	30
Очаговая алопеция	5–15	5–15
Целиакия	5–50	5
Пернициозная анемия	50	10–25
Первичный билиарный цирроз	30–40	20–30
Ревматоидный артрит	10–30	5–10
Синдром Шегрена	50	20–30
Системная красная волчанка	15–50	5–10
Сахарный диабет 1 типа	20	5–10
Витилиго	30	10–20

[вверх] [к оглавлению]

ДРУГИЕ ОРГАНОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Пернициозная анемия

Ассоциация пернициозной анемии и АЗЩЖ является первым описанным сочетанием аутоиммунных тиреопатий с другой аутоиммунной патологией. По данным систематизации более 3200 случаев, которые были описаны в 4 обзорах, опубликованных между 1962 и 1971 годом, у 1,7 – 2,3% пациентов с болезнью Грейвса и у 4,2 – 12,3 пациентов с аутоиммунным гипотиреозом определялась пернициозная анемия [23]. Эти показатели существенно превышают известную распространенность пернициозной анемии в общей популяции, которая составляет около 0,15%. Кроме того, у пациентов с АЗЩЖ, судя по всему, повышена распространенность носительства антител к внутреннему фактору и париетальным клеткам желудка. Распространенность пернициозной анемии особенно высока у пациентов с сочетанием АЗЩЖ и СД-1. В исследовании, которое включало 497 пациентов с СД-1, антитела к париетальным клеткам желудка были выявлены у 21%, АТ-ТПО в этой группе выявлялись в 34%, по сравнению с пациентами, у которых антитела к париетальным клеткам не определялись [24]. По данным другого исследования, в группе из 63 пациентов с сочетанием СД-1 и АЗЩЖ, у одного уже имела место пернициозная анемия, в дальнейшем она была выявлена ещё у трех пациентов; в итоге распространенность анемии в этой группе пациентов составила 8,5% [25]. Скрининговое исследование на пернициозную анемию, судя по всему, целесообразен у пациентов с сочетанием АЗЩЖ и СД-1, с другой стороны, у пациентов с пернициозной анемией вполне резонна оценка функции щитовидной железы, поскольку распространенность носительства АТ-ТПО среди них достигает 50%.

Витилиго

Взаимосвязь витилиго и АЗЩЖ давно известна. По данным недавнего анкетного исследования, проведенного в США и Великобритании, в которое вошли 2624 пациента с витилиго, оказалось, АЗЩЖ были выявлен у 17% пациентов (у 21% женщин и у 6% мужчин), что в 8 раз чаще, чем в контрольной группе [26]. Только у 2/3 пациентов, включенных в это анкетное исследование, удалось конкретизировать диагноз АЗЩЖ: преимущественно (88%) речь шла о гипотиреозе. Меньшие показатели были выявлены в немецком исследовании, в которое вошли 321 пациент с витилиго: АЗЩЖ встречались у 7,8% пациентов, но и этот показатель превысил ожидаемый [27]. В австрийском исследовании ультразвуковые признаки АИТ определялись у 21% пациентов (n = 106) с витилиго [28]. Большинство клиницистов полагает, что у пациентов с витилиго целесообразна скрининговая оценка функции щитовидной железы.

Патология тонкой кишки

Она встречается значительно чаще, чем предполагалось ранее и может клинически нетипично манифестировать у взрослых. Диагностика энтеропатий существенно улучшилась с внедрением в практику определения антител к эндомизию, обладающих высокой чувствительностью (>85%) и специфичностью (>97%). Тот факт, что энтеропатия ассоциирована с АЗЩЖ, хорошо известен. Так, по данным одного из обзоров, антитела к эндомизию определялись у 3 из 136 пациентов в США, а общая распространенность энтеропатии среди пациентов с АЗЩЖ была расценена как 2 – 4,8% [29]. Примерно такие же данные были получены в итальянском исследовании, согласно которому распространенность энтеропатии среди пациентов с АЗЩЖ (n = 220) составила 3,3% по сравнению с 0,4% в контрольной группе [30]. Авторы этого исследования рекомендовали скрининг энтеропатии у пациентов с АЗЩЖ, тем не менее, остаются не вполне понятным преимущество его проведения у пациентов без каких-либо симптомов, у которых, в случае выявления патологии, соблюдение безглутеновой диеты маловероятно. С глутен-чувствительной энтеропатией четко ассоциирован герпетиформный дерматит, при котором у 10% пациентов встречаются АЗЩЖ, а у 50% - антитела к щитовидной железе [31].

Аутоиммунный гепатит

Первичный билиарный цирроз – ещё одно заболевание, распространенность которого в прошлом недооценивалась. Оно строго ассоциировано с носительством антимитрохондриальных антител, которые могут появиться за несколько лет до манифестации заболевания. Антимитохондриальные антитела были обнаружены у 2% из 357 пациентов – носителей АТ-ТПО [32]. По данным недавнего исследования 160 пациентов с первичным билиарным циррозом АЗЩЖ выявлялись у 23%, при этом авторы сделали вывод о том, что эта распространенность не сильно превышает распространенность АЗЩЖ в общей, обследованной ими популяции соответствующего возраста и пола [33]. Взаимосвязь АЗЩЖ и хронического активного гепатита ещё менее очевидна, при этом нельзя исключить, что это отчасти связано с тем, что ранние работы могли включать пациентов с гепатитом С, который, судя по всему, с АЗЩЖ ассоциирован [34]. Одно недавнее небольшое (n = 44) исследование пациентов с АЗЩЖ, у которых был исключён гепатит С, выявило у двух из них печёночно-почечные микросомальные антитела 1 типа; у этих двух пациентов и ещё двух других был диагностирован аутоиммунный гепатит [35]. Полученная распространенность многократно превзошла предполагавшуюся, однако в исследовании отсутствовала контрольная группа и в него была включена очень маленькая выборка.

Миастения

Ассоциация Myasthenia gravis (MG) и болезни Грейвса хорошо и давно известна. Предполагается, что АЗЩЖ встречаются у 10% пациентов с MG. В случае сочетания с АЗЩЖ, MG характеризуется более легким течением с преимущественным вовлечение глазодвигательных мышц и более редким вовлечением тимуса и выявлением антител к рецептору ацетилхолина [36]. По данным последнего исследования, АИТ сочетался с MG с той же частотой, что и болезнь Грейвса. Ещё в одном исследовании, в которое вошли 124 пациента с MG, АЗЩЖ были выявлены у 7,3% из них [37]. Неспецифические изменения эхоструктуры щитовидной железы были обнаружены у 11,6% из 337 пациентов с MG [38]. Все эти данные подтверждают наличие ассоциации между MG и АЗЩЖ, несмотря на некоторые противоречивые данные [39], при этом ассоциация из всех АЗЩЖ, судя по всему, ограничивается только болезнью Грейвса. Скрининг на АЗЩЖ среди пациентов с MG скорее оправдан.

Гнёздной алопеция

Несколько неконтролируемых описаний серий случаев позволяют предполагать ассоциацию АЗЩЖ и гнёздной алопеции, однако контролируемое исследование, проведенное в Малайзии, не выявило среди пациентов с гнёздной алопецией повышение вероятности носительства АТ-ТПО [40]. Тем не менее, среди 80 кувейтских детей с гнёздной алопецией у 17,5% было выявлено нарушение функции щитовидной железы или носительство антитиреоидных антител [41]. У 9 детей определялся повышенный уровень ТТГ, а у 6 из них – антитиреоидные антитела. Эти данные, хотя и полученные в неконтролируемом исследовании, соответствуют данным более ранних исследований и являются достаточно веским аргументов в пользу взаимосвязи между двумя этими заболеваниями.

Рассеянный склероз

У трети пациентов с рассеянным склерозом (РС), которые получали лечение моноклональными антителами, развивается болезнь Грейвса, что может свидетельствовать о предрасположенности пациентов с РС к развитию этого заболевания [42]. Тем не менее, по данным скринингового обследования 152 пациентов с РС и 437 лиц контрольной группы, различий распространённости АЗЩЖ выявлено не было [43]. Внутригрупповой анализ показал, что повышенный риск развития АЗЩЖ возможно в большей степени определяется у мужчин с РС, по сравнению с женщинами. Это подтверждают результаты недавнего исследования, в котором АЗЩЖ были выявлены у 9,4% среди 96 мужчин с РС и только у 1,9% в контрольной группе мужчин (n = 101); среди 257 женщины повышения распространенности АЗЩЖ выявлено не было [44].

У родственников пациентов с РС первой линии родства болезнь Грейвса встречается чаще, чем в общей популяции [45], хотя, по данным этого исследования её распространенность не была увеличена у самих пациентов с РС. Таким образом, при РС имеет место общая предрасположенность к аутоиммунной патологии, которая может модулироваться такими факторами, как пол и иммунотропная терапия. Скрининг АЗЩЖ у пациентов с РС вряд ли оправдан, за исключением больных, которым назначалось иммуномодулирующая терапия.

Табл. 3. Распространенность АЗЩЖ при носительстве различных органоспецифических антител и рекомендации по скринингу

Антитела	Распространённость АЗЩЖ, %	Скрининг
Париетальные клетки желудка	20–40	У пациентов с сахарным диабетом 1 типа
Внутренний фактор	5	При подозрении на пернициозную анемию
21-гидроксилаза коры надпочечников	1	Нет
Антинуклеарный фактор	25	Нет
Ревматоидный фактор	5	Нет
Эндомизий (тканевая трансаминаза)	2	У пациентов с остеопорозом или при варьирующей потребности в тироксине
Митохондрии	2	Нет

[вверх] [к оглавлению]

ОРГАНОНЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Разделение аутоиммунных заболеваний на органоспефические и неорганоспецифические значительно сложнее, чем это могло казаться 30 лет назад. Так, антитела, не специфичные по отношении к щитовидной железе, такие как антикардиолипиновые, антитела к гладкой мускулатуре и ДНК, достаточно часто встречаются у пациентов с АЗЩЖ [46, 47]. Хотя у таких пациентов речь не идет о развитии системного аутоиммунного процесса, есть достаточно серьезные аргументы в пользу того, что распространенность АЗЩЖ при некоторых органонеспецифических аутоиммунных заболеваниях повышена.

Ревматоидный артрит

По имеющимся данным, АЗЩЖ (АИТ или болезнь Грейвса) встречаются при ревматоидном артрите в три раза чаще, чем в общей популяции [48]. Кроме того, опубликованы данные о том, что при ревматоидном артрите повышена распространенность носительства АТ-ТПО [49, 50]. В недавнем исследовании было показано, что АЗЩЖ обнаруживались у 12% из 123 пациентов с ревматоидным артритом, при этом следует отметить что 65% этих пациентов с АЗЩЖ составили женщины старше 54 лет, что указывает на весьма умеренную ассоциацию между этими двумя заболеваниями (*АЗЩЖ, в частности АИТ в этой группе женщин встречается с сопоставимой частотой и вне сочетания с ревматоидным артритом [В.Ф.]), что ставит под сомнение целесообразность скрининга АЗЩЖ при ревматоидном артрите.

Системная красная волчанка

Ассоциация системной красной волчанки (СКВ) и АЗЩЖ в настоящее время имеет хорошие подтверждения, в том числе и тем, что оба заболевания ассоциированы с HLA-DR3. По данным недавнего исследования 300 пациентов с СКВ, у 5,7% из них был выявлен аутоиммунный гипотиреоз, у 1,7% - болезнь Грейвса, у 14% - носительство антитиреоидных антител [51]. Суммируя 10 предшествовавших исследований, в которых изучалась распространенность гипотиреоза при СКВ, авторами этой работы было показано, что этот показатель составил в среднем 3,9 – 23%, а распространенность тиреотоксикоза – 0 – 10,9%. Таким образом, скрининговая оценка функции щитовидной железы у пациентов с СКВ вполне оправдан.

Синдром Шегрена

Результаты отдельных исследований свидетельствуют о возможной ассоциации АЗЩЖ и синдрома Шегрена, но не позволяют сделать окончательные выводы [1]. В недавнем исследовании 137 пациентов с синдромом Шегрена и 120 человек контрольной группы наблюдались на протяжении 1 – 16 лет [52]. АЗЩЖ существенно чаще встречались при синдроме Шегрена (30%), по сравнению с контрольной группой (4%), равно как и носительство АТ-ТПО (11% и 3% соответственно). Эти данные свидетельствуют в пользу скрининга на АЗЩЖ при синдроме Шегрена.

Другие ревматоидные заболевания

Есть ряд сообщений о возможной связи гипотиреоза и носительства АТ-ТПО с системным склерозом; не вполне понятно, есть ли аналогичная ассоциация с болезнью Грейвса [53, 54]. Противоречивы данные об ассоциации АЗЩЖ и ревматической полимиалгии.

Другие аутоиммунные заболевания

Недавними работами была показана возможная взаимосвязь АЗЩЖ с заболеваниями с неуточненной, вероятно аутоиммунной патологией. В случае преждевременного истощения яичников, его сочетание с АЗЩЖ усиливают аргументацию того, что это тоже аутоиммунное заболевание. Ещё одно заболевание, ассоциация которого с АЗЩЖ давно обсуждается это хроническая крапивница, патогенез которой не вполне понятен, но в нём может быть аутоиммунный компонент. Аргументом в пользу последнего является инфильтрация дермы CD4+ T лимфоцитами, а также наличие антител, реагирующих с высокой аффинностью с рецептором IgE. Течение крапивницы у пациентов с АЗЩЖ не отличается от обычного [55]. Недавнее исследование, в которое вошли 187 детей и подростков с хронической крапивницей показало, что у 4,3% (все женского пола) определялись АТ-ТПО и/или АТ-ТГ, а у трех детей был выявлен гипотиреоз [56]. В исследовании отсутствовала контрольная группа, но полученные данные, судя по всему, свидетельствуют о большей распространенность АЗЩЖ, чем в общей популяции. В недавнем небольшом исследовании случай-контроль, в которое вошли 45 пациентов с хронической крапивницей и 30 здоровых людей, в основной группе антитиреоидные антитела выявлялись статистически значимо чаще, но ни у кого не было выявлено нарушения функции щитовидной железы [57]. В связи с этим скрининг нарушения функции щитовидной железы у пациентов с крапивницей, судя по всему, оправдан.

В литературе есть описание 4 случаев сочетания АЗЩЖ (у одного пациенты кроме того был ещё и сахарный диабет 1 типа) с лимфицитарным интерстициальным пневмонитом, который был ассоциирован с СКВ или ревматоидным артритом [58]. Патогенез этого редкого заболевания легких неизвестен, но имеющиеся данные, а также эффект гликокортикоидов позволяет предполагать аутоиммунный компонент.

Идиопатический серозит, с поражением плевры и/или перикарда, был описан у 15 пациентов, каждый из которых имел хотя бы одну сопутствующую эндокринопатию при отсутствии СКВ или ревматоидного артрита; у 10 пациентов диагностировались АЗЩЖ [59]. Вторым по распространенности аутоиммунным заболеванием у этих пациентов была болезнь Аддисона.

Недавно были опубликованы ещё два описания достаточно редких заболеваний. При эндемической листовидной пузырчатке (pemphigus foliaceus, fogo selvagem), которая была обнаружена у детей и взрослых, проживавших в аграрных районах Южной Америки, выявлена ассоциация с аллелями HLA-DR и антитела против десмоглеина-1. По данным обследования 120 пациентов с 200 человек группы контроля повышения распространенность АЗЩЖ при этом заболевании выявлено не было. Наиболее вероятно в патогенезе этого заболевания большее значение имеют факторы окружающей среды, которые в большей степени определяют развитие аутоиммунного процесса [60].

Хронический периаортит – патология, существование которой в качестве самостоятельной подвергается сомнению, развивается в области аневризм аорты, а также может быть идиопатическим, сочетаясь с ретроперитонеальным фиброзом, или окружает воспалительные аневризмы аорты. Судя по всему, речь идет о локальной воспалительной реакции на аутоантигены аорты, измененной атеросклеротическим процессом. По данным одно из описаний, среди 16 пациентов с хроническим периаортитом у 3 имел место АИТ, у одного из которых гипотиреоз [61]. Возможно, тиреоидит в данном случае является компонентом некоего общего аутоиммунного процесса. Такие наблюдения провоцируют мысли о взаимосвязи АИТ и тиреоидитом Риделя, который раньше ассоциировали с системным, в том числе ретроперитонеальным фиброзом [62]. Разрешение вопросов о взаимосвязи таких редких заболеваний возможно путем создания крупных баз данных. Примером такой работы может быть «Oxford Record Linkage Study», которое позволило обнаружить позитивную ассоциацию (не значимую статистически) между язвенным колитом и АЗЩЖ, а также отсутствие такой связи с болезнью Крона [63].

[вверх] [к оглавлению]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АЗЩЖ ассоциированы со многими органоспецифическими и неорганоспецифическими аутоиммунными заболеваниями. Таблица 2 суммирует имеющиеся на сегодняшний день данные о наиболее частых ассоциациях с АЗЩЖ, а таблица 3 представляет обзор рекомендаций относительно скрининга на АЗЩЖ при различных аутоиммунных заболеваниях. По современным представлениям, такой умозрительный анализ целесообразности скрининга должен быть подкреплен данными изучения экономической эффективности, который базируется на больших выборках пациентов.