Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма.

Короткая и крайне познавательная статья про те самые летучие жирные кислоты, которых так жутко много производят бактерии рода Руминококкус из нашей с Хызиром Опары окопника.

Белобородова Н.В., Белобородов С.М.
Академгруппа академика РАМН Ю.Ф. Исакова, Москва, Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова

Происхождение летучих жирных кислот (ЛЖК)

Микроорганизмы, населяющие кожу и слизистые человека, наибольшего своего количества достигают на слизистой толстого кишечника, где их концентрация огромна и составляет до 1012 колониеобразующих единиц в 1 мл [1]. Значение собственной микрофлоры для организма человека раскрыто не в полной мере, а потому часто недооценивается. Но и на сегодняшний день ясно, что бактерии играют важную и многоплановую роль в нормальной работе различных функций организма.

Бактерии участвуют в пищеварении и обеспечении организма хозяина веществами, необходимыми для энергетических и пластических процессов, образуя своеобразный метаболический реактор. Они также участвуют в противоинфекционной защите, формируя колонизационную резистентность слизистых оболочек, и вырабатывают значительные количества разнообразных физиологически активных соединений, контролирующих многие процессы в макроорганизме.

Среди прочих биологически активных веществ самым неоднозначным продуктом жизнедеятельности анаэробных бактерий можно считать летучие жирные кислоты (ЛЖК). Образуясь в значительных количествах в просвете кишки, они не остаются безучастными метаболитами бактерий, а активно включаются в работу организма хозяина. Направления их деятельности чрезвычайно разнообразны, что довольно необычно для таких простых по химической структуре соединений.

ЛЖК - монокарбоновые кислоты с длиной цепи до 8 атомов углерода, поэтому в англоязычной литературе их еще называют "short certain fatty acids" (SCFA) - короткоцепочечными жирными кислотами. K ним относятся уксусная, пропионовая, изомасляная, масляная, изовалериановая, валериановая, изокапроновая и капроновая кислоты. ЛЖК - основной продукт микробной ферментации углеводов, жиров и белков. Вырабатываются ЛЖК, главным образом, анаэробными бактериями, которые доминируют в составе кишечной микрофлоры. Неразветвленные ЛЖК - уксусная, пропионовая и масляная - образуются при анаэробном брожении углеводов, тогда как метаболизация белков ведет к образованию разветвленных кислот - изомасляной (из валина) и изовалериановой (из лейцина) [1]. Многие пищевые белки, углеводы и растительная клетчатка не перевариваются человеческими пищеварительными ферментами и не всасываются в тонком кишечнике, а перевариваются бактериями в толстой кишке до ЛЖК, водорода, метана и углекислого газа [2]. Поэтому диета, богатая растительной клетчаткой, способна увеличить образование ЛЖК в кишечнике.

Основное место производства ЛЖК - кишечник, где ежедневно образуется 200-1000 ммоль ЛЖК [1]. Меньшие, но также значительные количества ЛЖК образуются микроорганизмами ротовой полости и влагалища. Бактерии, населяющие кожу, могут не вырабатывать ЛЖК [3].

С фекалиями экскретируется только 2-4% ЛЖК [4], часть кислот утилизируется эпителиальными клетками кишечника как энергетический субстрат, основная доля кислот всасывается из нижнего отдела тонкого и из толстого кишечника и попадает в портальную вену, где концентрация ЛЖК во внутренней среде организма максимальна (до 800 ммоль/л) [1]. Механизм всасывания, скорее всего, связан с обменом на карбонат-анион при прохождении мембраны энтероцита [5]. Достигнув печени, значительная часть ЛЖК сжигается в пероксисомах гепатоцитов. В крови, оттекающей от печени, концентрация ЛЖК существенно меньше и окончательной метаболизации кислоты подвергаются в клетках периферических тканей. Вместе с тем ЛЖК могут свободно экскретироваться почками.

Значение ЛЖК бактерий для мAкроорганизма

На роль ЛЖК, как основного аниона в просвете кишечника, указывалось еще в прошлом столетии [6]. Затем ими занимались преимущественно ветеринары, исследуя роль ЛЖК в пищеварении жвачных животных. В последние 15 лет эти вещества привлекают все большее внимание исследователей человека, в результате чего была установлена их роль в ряде физиологических и патологических процессов. В настоящее время, говоря о значении ЛЖК для макроорганизма, выделяют их участие в ряде ниже приводимых процессов [1, 4, 5, 7-10].

Регуляция состава микрофлоры. ЛЖК обладают известной антибактериальной активностью [11]. Благодаря этому они могут служить важным фактором в поддержании баланса микробной экосистемы. Они могут как препятствовать колонизации кишечника патогенными микроорганизмами, например, шигеллами и сальмонеллами, так и служить промоторами роста некоторых анаэробных бактерий.

Поддержание водно-электролитного баланса в просвете кишки. Вместе с ЛЖК всасываются ионы натрия, калия, хлора и воды. От всасывания ЛЖК зависит содержание карбонатов в просвете кишечника и рН кишечного содержимого [8, 12].

Поддержание энергообмена. У жвачных животных ЛЖК обеспечивают почти 70% энергопотребности организма. Хотя истинный вклад этих кислот в энергетический баланс человека не установлен, полагают, что он составляет до 20-25% ежедневной потребности, особенно если пища богата растительной клетчаткой. Особенно велика роль кислот с четным числом атомов углерода - уксусной, масляной и капроновой кислот [13].

Питание и рост кишечного эпителия. ЛЖК, особенно масляная кислота, являются основным источником питания колоноцитов, обеспечивая их энергией почти на 70% [9, 12]. ЛЖК стимулируют пролиферацию кишечного эпителия [14]. Их отсутствие в просвете кишки или нарушение утилизации колоноцитами приводит к развитию язвенного колита и других воспалительных заболеваний кишечника [15, 16].

Антиканцерогенное действие. Масляная кислота действует на многие клеточные регуляторы, участвующие в дифференцировке эпителия толстого кишечника. Многочисленные исследования показали защитную роль масляной кислоты в отношении появления и роста раковой опухоли толстого кишечника. Возможно, в этом заключается антиканцерогенное действие диеты, богатой растительной клетчаткой.

У ЛЖК обнаружено еще много других способностей, которые до конца не осмысленны. Например, регулировать гликогенез и кетонообразование в печени [17], расслаблять гладкую мускулатуру кишечника [18] и мезентериальных сосудов [19], влиять на экспрессию различных генов в колоноцитах [20], влиять на уровень некоторых гормонов гипофиза (гонадотропинов [21], соматотропного гормона [22]), подавлять репликацию вирусов герпеса и цитомегаловируса [23, 24].

Небезрезультатно исследуется роль ЛЖК в патогенезе разных других патологических состояний: колоректальной аденомы [25], анемии [26], артериальной гипертензии [27], антибиотик-ассоциированной диареи, интоксикационного синдрома, болезни оперированного кишечника [28], синдрома мальабсорбции, рака яичников [29], развитие которых связывают с недостаточностью ЛЖК. Ведутся многочисленные разработки методов лечения вышеуказанных заболеваний с использованием непосредственно ЛЖК или диетической стимуляции микрофлоры растительной клетчаткой [30].

В настоящем обзоре мы не можем более подробно остановиться на всех функциях ЛЖК, но даже этот поверхностный перечень демонстрирует удивительную многогранность биологической активности этих простых соединений микробного происхождения.

На наш взгляд, одно чрезвычайно важное свойство ЛЖК необоснованно умалчивается при характеристике этих соединений. В последние годы проведено достаточно большое количество исследований, показывающих, что ЛЖК - реально активные модуляторы деятельности иммунной системы макроорганизма. Не исключено, что именно эта их способность со временем выйдет на первый план в понимании значения ЛЖК в жизни человека и его микрофлоры. Роли ЛЖК в сложных взаимоотношениях защитных сил организма хозяина с его микрофлорой и посвящена данная работа.

Влияние ЛЖК на пролиферацию Т- и В-клеток

Пролиферативный ответ на стимуляцию - основной показатель активности лимфоцитов и их способности к антибактериальной защите. В ряде работ показано, что ЛЖК жестко подавляют способность Т-, и В-клеток к делению.

В работах Eftimiadi С. и соавт., изучающих продукцию ЛЖК анаэробными бактериями в периодонтальной области, указывалось на то, что ЛЖК подавляют активацию лимфоцитов. Особенно выраженный иммуносупрессивный эффект был обнаружен у масляной кислоты [31]. Известно, что масляная кислота способна сдерживать реактивность и пролиферативный ответ Т-клеток на антигенную стимуляцию, что связывают с подавлением клеточного цикла в раннюю G1-фазу роста [32].

В работе японских исследователей Kishiro Y. и соавт. [33] было показано, что масляная кислота в концентрации 200-600 мкМ значительно повышала продукцию антител к эритроцитам барана в культуре клеток селезенки мыши и оказывала угнетающее действие на пролиферативную реакцию спленоцитов в ответ на действие таких стимуляторов, как липополисахарид (ЛПС) или конканавалин A (Con А).

При исследовании влияния ЛЖК на пролиферацию и продукцию цитокинов мышиными селезеночными клетками [34] было получено, что низкомолекулярные термостабильные вещества из фильтрата культур Porphyromonas gingivalis, Prevotella loescheii и Fusobacterium nucleatum (анаэробные бактерии, вызывающие заболевания пародонта) значительно подавляли пролиферацию клеток, стимулированных СоnА или ЛПС. Летучие жирные кислоты (масляная, пропионовая, валериановая, изовалериановая), экстрагированные из иммуносупрессивного супернатанта, дозозависимо и более эффективно, чем нелетучие жирные кислоты, подавляли пролиферацию Т- и В-клеток.

В работе Eftimiadi С. и соавт. [35] изучалось влияние пропионовой, масляной и изомасляной кислот на пролиферацию Т-клеток. Был получен дозозависимый эффект подавления деления клеток, стимулированных фитогемагглютинином при миллимолярных концентрациях ЛЖК. При этом по своей активности масляная кислота превосходила пропионовую, а пропионовая - изомасляную.

Curi R. и соавт. исследовали эффект пропионата на пролиферацию лимфоцитов и их метаболизм [36]. Использовались лимфоциты крови человека и лимфоциты из мезентериальных лимфоузлов крыс. Пропионат в концентрации 0,04 и 1,0 мМ/л стимулировал включение тимидина у Т-лимфоцитов человека и Т- и В-лимфоцитов крыс, но при более высокой концентрации пропионата 2-5 мМ/л наблюдалось значительное подавление пролиферации лимфоцитов. При концентрации пропионата от 0,5 до 1 мМ/л наблюдалось снижение на 50% синтеза лимфоцитами липидов из ацетата, а при концентрации от 1 до 5 мМ/л происходило двукратное снижение включения трития в липиды. По мнению авторов, именно нарушение синтеза липидов может быть механизмом подавления пролиферации лимфоцитов под влиянием ЛЖК.

Другой механизм влияния на активность Т-клеток может быть опосредован ингибирующим действием масляной кислоты на антиген-презентирующие клетки (моноциты/макрофаги/нейтрофилы). Bohmig G.A. и соавт. показали, что бутират натрия (натриевая соль масляной кислоты) снижал способность моноцитов стимулировать Т-клетки, при этом подавлялась экспрессия молекул межклеточной адгезии [37].

Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876